99Tcm-MIBI 雙時相平面顯像陰性的散發(fā)性甲狀旁腺癌一例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

楊冬竹 龍再穎 單英麗 李燕萍威海市立醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 064200

甲狀旁腺癌（parathyroid carcinoma，PTC）是一類以甲狀旁腺功能亢進(jìn)為主要臨床表現(xiàn)的十分罕見的惡性腫瘤?；赑TC 腫瘤細(xì)胞的特點，大多數(shù)99Tcm-MIBI 顯像都會表現(xiàn)為陽性。但在某些特殊情況下，有極少部分PTC99Tcm-MIBI顯像表現(xiàn)為陰性，現(xiàn)報道如下。

1 患者資料

患者男性，41 歲，乏力伴多關(guān)節(jié)疼痛1 年。2018 年2 月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，血尿酸升高，考慮為“痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎”，給予非布司他治療，上述癥狀未見明顯改善，遂于我院就診。體格檢查結(jié)果：雙側(cè)甲狀腺Ⅱ度腫大，質(zhì)軟，甲狀腺右側(cè)葉觸及一2.0 cm×2.0 cm 的質(zhì)韌腫物，隨吞咽上下活動，無壓痛和血管雜音，側(cè)頸部淋巴結(jié)觸診不清。輔助檢查：心電圖示竇性心動過緩（心率55 次/min）。甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）為1553～1601 pg/mL（正常參考值12～65 pg/mL）、堿性磷酸酶為1392 U/L（正常參考值40～129 U/L）、游離甲狀腺激素為7.43 pmol/L（正常參考值11.5～22.7 pmol/L）、總鈣為3.49～3.50 mmol/L（正常參考值2.10～2.55 mmol/L）、磷為0.74 mmol/L（正常參考值0.81～1.45 mmol/L）。超聲檢查結(jié)果：甲狀腺右側(cè)葉中下部背側(cè)探及大小約3.5 cm×2.4 cm×2.1 cm 的低回聲腫塊；右側(cè)頸部Ⅳ區(qū)可見多個淋巴結(jié)，較大的2 個分別為2.2 cm×1.0 cm和1.8 cm×0.9 cm。增強CT 檢查結(jié)果：甲狀腺右葉偏后方可見不規(guī)則團塊狀低強化區(qū)（圖1 中A），右側(cè)頸部Ⅴ區(qū)可見增大淋巴結(jié)，短徑約1.4 cm。X 射線檢查結(jié)果：符合代謝病骨關(guān)節(jié)的特征。高锝酸鹽（99TcmO4?）甲狀腺顯像結(jié)果：甲狀腺右葉中部“冷”結(jié)節(jié)（圖1 中B）。99Tcm-MIBI 雙時相平面顯像結(jié)果：早期相（注射后15 min）見甲狀腺右葉中部邊界欠清的放射性分布減低區(qū)，延遲顯像（注射后2 h）未見明顯填充；右側(cè)頸部可見2 個團狀放射性攝取影，延遲顯像未見明顯降低（圖1 中C）。全身骨顯像結(jié)果：超級骨顯像，符合甲狀旁腺功能亢進(jìn)引起的代謝性骨病的特征（圖2）。

術(shù)中所見：甲狀腺右葉背側(cè)腫物大小約3.5 cm×2.0 cm×2.0 cm，質(zhì)硬，邊界不清，無明顯包膜，與周圍組織緊密相連，背側(cè)包繞喉返神經(jīng)并侵入食道肌層，右側(cè)頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)，質(zhì)硬，邊界不清，大者短徑約為3.0 cm。行（右）甲狀腺、PTC 切除+喉返神經(jīng)探查+側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中PTC 組織離體30 min 后復(fù)查PTH，為624.1 pg/mL。術(shù)后病理結(jié)果：甲狀腺右葉及右甲狀旁腺符合PTC（圖3），腫瘤大小為3.2 cm×2.5 cm×2.3 cm，侵及甲狀腺，甲狀腺右側(cè)頸部Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區(qū)可見轉(zhuǎn)移（5/8），右側(cè)頸部Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移（0/1）。免疫組化結(jié)果：甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（?），甲狀腺球蛋白（?），嗜鉻素A（部分+），CD56（+），Syn（?），Galectin-3（+），Calcitonin（?），細(xì)胞角蛋白8/18（+），細(xì)胞角蛋白19（+），細(xì)胞增殖相關(guān)核抗原Ki-67（+，10%）。術(shù)后6 d PTH 為67.2 pg/mL。

圖1 甲狀旁腺癌患者（男性，41 歲）影像學(xué)檢查結(jié)果 圖中，A：從左至右依次為增強CT 橫斷面、矢狀面、冠狀面圖像，示甲狀腺右葉偏后方可見不規(guī)則團塊狀低強化區(qū)（箭頭所示）；B：99TcmO4?甲狀腺顯像示甲狀腺右葉中部“冷”結(jié)節(jié)（箭頭所示）；C：從左至右依次為99Tcm-MIBI 雙時相平面顯像早期相和延遲相，早期相（注射后15 min）可見甲狀腺右葉中部邊界欠清的放射性分布減低區(qū)，延遲顯像（注射后2 h）未見明顯填充（長箭頭所示），右側(cè)頸部可見2 個團狀放射性攝取，延遲顯像未見明顯降低（短箭頭所示）。CT：計算機體層攝影術(shù)；99TcmO4?：高锝酸鹽；MIBI：甲氧基異丁基異腈Fig. 1 Imaging findings of a 41 years old man with parathyroid carcinoma

圖2 甲狀旁腺癌患者（男性，41 歲）全身骨顯像圖 圖中，從左至右依次為淺、深濃度全身骨顯像的前位圖像和后位圖像，全身骨骼顯影異常清晰，放射性攝取彌漫性均勻性異常增高，全身軟組織未見明顯顯影，雙腎及膀胱顯影淺淡，呈“超級骨顯像”表現(xiàn)，考慮甲狀旁腺功能亢進(jìn)引起的代謝性骨病Fig. 2 Whole body bone imaging in a 41 years old man with parathyroid carcinoma

2 討論

PTC 發(fā)病率占所有惡性腫瘤的0.005%[1]。自1904 年首次報道了1 例無功能性PTC 以來，英文文獻(xiàn)共報道PTC 1000 余 例[2]，國 內(nèi) 共 報 道200 余例，大多為個案報道和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。在大多數(shù)研究中，PTC 只占原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的不足1%[3]，在日本這一百分比為5.0%[4]，在我國該百分比為3.5%[5]。PTC缺乏特異性特征，因此常常造成漏診、誤診，以致延誤治療。

臨床表現(xiàn)：PTC 通常散在發(fā)生，也可以呈家族聚集性發(fā)生。已報道的與PTC 有關(guān)的遺傳綜合征包括甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥-下頜腫瘤綜合征（HPT-JT）、多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤綜合癥1 型（MEN1）、多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤綜合癥2A 型（MEN2A）和家族孤立性原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（FIPHPT）[6-7]。PTC 的發(fā)病年齡在45～60 歲之間，比甲狀旁腺腺瘤（parathyroid adenoma，PTA）的發(fā)病年齡小10 歲。PTC 男女發(fā)病率無明顯差別，而PTA更多見于女性（3∶1～4∶1）[7]。我國相關(guān)研究結(jié)果顯示，PTC發(fā)病年齡平均為34.8 歲，女性多于男性[5]。30%～76%的PTC患者可觸及頸前腫物，但僅有不足5%的良性病變患者可觸及腫物[8]。

圖3 甲狀旁腺癌患者（男性，41 歲）病理圖 圖中，甲狀旁腺癌組織（蘇木精-伊紅染色，×40）鏡下可見核異型性明顯Fig. 3 Pathology of a 41 years old man with parathyroid carcinoma

實驗室檢查：約90%的PTC 患者的甲狀腺有激素分泌功能，主要表現(xiàn)為PTH 水平明顯升高（通常是正常值的40 倍），血清鈣水平通常超過14 mg/dL。而PTA 患者的PTH 一般不超過正常值上限的3 倍[8]。PTC 導(dǎo)致的高血鈣癥狀通常比良性甲狀旁腺腫瘤導(dǎo)致的高血鈣癥狀更為嚴(yán)重，臨床上主要表現(xiàn)為腎臟和骨骼受累，包括乏力、頭痛、頭暈、嘔吐、消化不良、體重減輕、食欲減退、煩渴、多尿、腎絞痛、腎鈣化、腎結(jié)石、骨痛、骨質(zhì)疏松和病理性骨折。高血鈣還可以導(dǎo)致腹瀉、腹痛、消化性潰瘍和胰腺炎、心律失常、精神異常如倦怠和抑郁癥，甚至發(fā)生高鈣危象[9-11]。有研究者認(rèn)為，當(dāng)血鈣超過正常值上限1.15 倍以上或血PTH 超過正常值上限3 倍以上，需高度懷疑PTC，若伴有腎臟病變，則更傾向于惡性診斷[12]。

本研究中該例患者為中青年男性，臨床癥狀典型，主要表現(xiàn)為乏力、多關(guān)節(jié)疼痛、食欲減退、體重減輕、頸部腫塊、竇性心動過緩、高鈣低磷血癥、高尿磷、PTH 及堿性磷酸酶升高，均符合上述研究報道?；颊呒韧w健，無放射線接觸史，無明顯家族史，屬于散發(fā)功能型PTC。

病理學(xué)分析：PTC 腫瘤大?。?3 cm）大于PTA（<3 cm），前者呈分葉狀、灰白色、重約2～10 g，質(zhì)硬，通常粘附于或侵襲周圍鄰近組織，后者呈橢圓形，紅棕色，質(zhì)軟[9]。PTC 顯微鏡下見細(xì)胞核異型性，散在分布的滋養(yǎng)核細(xì)胞以及增厚的瘤內(nèi)纖維分割通常提示惡性病變，但PTA 中也可見核異型性。PTC 鏡下亦可見鈣化、囊變、凝固性壞死和核分裂像，發(fā)現(xiàn)血管或被膜侵犯即可確診為PTC[10]。本研究中該例患者甲狀腺右葉背側(cè)腫物大小約為3.5 cm×2.0 cm×2.0 cm，質(zhì)硬，邊界不清，無明顯包膜，與周圍組織緊密相連，背側(cè)包繞喉返神經(jīng)并侵入食道肌層，鏡下可見核異型性明顯，并且證實存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，免疫組化結(jié)果顯示其來源于甲狀旁腺組織，故確診為PTC。

影像學(xué)表現(xiàn)：超聲、CT 和99Tcm-MIBI 顯像常用于定位甲狀旁腺病變，99Tcm-MIBI 雙時相平面顯像診斷PTC 的靈敏度為91%[7]，因此是較理想的PTC 術(shù)前定位方法。本研究中該例患者頸部超聲及CT 均發(fā)現(xiàn)甲狀腺右葉中下部背側(cè)病變，但99Tcm-MIBI 甲狀旁腺平面顯像陰性。假陰性MIBI 顯像結(jié)果見于5.7%～14%的原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者[13-14]，可能與顯像分辨率低，病變較小，多發(fā)腺體疾病，異位病灶，合并甲狀腺疾病，病灶功能差，繼發(fā)囊變、出血、壞死，注射藥物劑量過多，延遲時間過短，組織類型功能較差，以及P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gP）或多藥耐藥相關(guān)蛋白表達(dá)有關(guān)[15]。MIBI 具有P-gP 和（或）多藥耐藥相關(guān)蛋白轉(zhuǎn)運底物的特征，可被P-gP 識別，并被泵出細(xì)胞外，使MIBI 無法滯留在細(xì)胞內(nèi)或在細(xì)胞內(nèi)的滯留時間縮短。本研究中該例患者病變占位較大，且CT 掃描、術(shù)中探查及術(shù)后病理均未證實腫瘤存在囊性變或壞死、合并多發(fā)腺體疾病、異位病灶及甲狀腺疾病，同時排除技術(shù)及病灶功能差等因素，推測該患者M(jìn)IBI 雙時相顯像假陰性可能與癌細(xì)胞P-gP 和（或）多藥耐藥相關(guān)蛋白表達(dá)陽性有關(guān)。

治療與預(yù)后：由于PTC 發(fā)病率低，目前還沒有研究能夠證實放化療對PTC 有確切的治療效果[10]，因此其主要治療方式為手術(shù)切除。初次手術(shù)時最佳切除范圍是腫瘤以及同側(cè)甲狀腺的整體切除，以防病灶被膜破損，減少術(shù)后復(fù)發(fā)[7]。PTC 病灶切除10 min 后，PTH 與術(shù)前最高值相比下降50%以上提示功能亢進(jìn)的甲狀旁腺組織已被切除[7]。本研究中該例患者術(shù)中冰凍病理結(jié)果（右甲狀旁腺）提示PTC傾向，行右側(cè)甲狀腺和右甲狀旁腺切除，喉返神經(jīng)探查，側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。PTC 病灶切除30 min 后復(fù)查PTH，為 624.1 pg/mL，與術(shù)前最高值相比下降>50%，說明病變組織已被切除。術(shù)后第6 天復(fù)查PTH，為67.2 pg/mL，患者術(shù)后恢復(fù)良好，未見明顯并發(fā)癥。15%～30%的PTH 患者在就診時已經(jīng)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中1/3 的患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，通常轉(zhuǎn)移至肺（40%）和肝（10%），少數(shù)情況下可轉(zhuǎn)移至骨骼、胸膜、心包和胰腺[16]。本研究中該例患者被證實存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。有淋巴結(jié)和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，術(shù)后復(fù)發(fā)率升高，主要表現(xiàn)為PTH和血鈣的升高，因此要密切追蹤患者術(shù)后PTH 和血鈣變化。由于PTC 為惰性腫瘤，因此預(yù)后相對較好，PTC 的5 年生存率為78.3%，10 年生存率為49.0%[3]。

本文探討了一例99Tcm-MIBI 顯像陰性的PTC 患者，并進(jìn)行了較全面的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。該類患者在臨床工作中較為罕見，并且難以與甲狀腺疾病及甲狀旁腺良性病變進(jìn)行鑒別，因此應(yīng)該引起臨床醫(yī)師的高度重視。遇到此類患者時，需全面分析患者的臨床特點及其實驗室、影像學(xué)檢查結(jié)果，在MIBI 顯像陰性時也不能完全排除PTC 可能。一旦高度懷疑PTC，應(yīng)積極采取手術(shù)等方法進(jìn)行治療。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 楊冬竹負(fù)責(zé)研究命題的提出、方法的建立、數(shù)據(jù)的分析、論文的撰寫；龍再穎負(fù)責(zé)論文的修訂、審核；單英麗、李燕萍負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的采集、現(xiàn)場工作的實施。