兒童骨外軟組織腫瘤攝取99Tcm-MDP 的特點(diǎn)與腫瘤組織病理學(xué)的關(guān)系

劉思敏 武鳳 玉 蔡海東 鄭慧 郁霞 青 馬超 呂中偉 王輝

1 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200072；2 青島大學(xué)附屬醫(yī)院PET/CT中心 266000；3 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 200092

放射性核素骨顯像以99Tcm-MDP 為示蹤劑，其原理是通過(guò)與骨的羥基磷灰石晶體發(fā)生離子交換、化學(xué)吸附及與骨組織中有機(jī)成分結(jié)合沉積于骨組織中而顯影，被廣泛用于評(píng)價(jià)原發(fā)性骨腫瘤、各種惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移、感染和骨折等[1]。對(duì)于腫瘤患兒，已有不少關(guān)于骨顯像時(shí)骨外組織器官或軟組織腫瘤攝取99Tcm-MDP 的個(gè)案報(bào)道[2-4]，但缺少較大樣本的研究。兒童骨外軟組織腫瘤99Tcm-MDP 顯影與腫瘤組織病理學(xué)的關(guān)系尚未見報(bào)道。筆者收集骨顯像時(shí)骨外軟組織腫瘤顯影的腫瘤患兒，結(jié)合其他相關(guān)影像學(xué)檢查及病理檢查結(jié)果，回顧性分析腫瘤患兒攝取99Tcm-MDP 的常見骨外軟組織腫瘤、腫瘤的影像學(xué)特點(diǎn)及其與組織病理學(xué)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008 年12 月至2018 年12 月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科和同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科行骨顯像的腫瘤患兒共1025 例，納入33 例骨外軟組織腫瘤顯影的腫瘤患兒進(jìn)行回顧性研究，年齡3 個(gè)月～10 歲，中位年齡3 歲，其中男患兒21 例、女患兒12 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①未經(jīng)?？浦委煹墓峭廛浗M織腫瘤顯影；②骨外顯影的軟組織腫瘤均由相鄰期限內(nèi)（2 個(gè)月以內(nèi)）其他的影像學(xué)檢查證實(shí)，如CT、MRI、超聲；③骨外顯影的軟組織腫瘤須有組織病理學(xué)檢查；④鑒于兒童腫瘤好發(fā)年齡<15 歲，因此根據(jù)Doll[5]修訂的《國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)人口》將≤14 歲定義為兒童。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非腫瘤原因引起的泌尿系統(tǒng)顯影，包括因MDP 經(jīng)泌尿系統(tǒng)正常排泄引起的雙腎、輸尿管及膀胱的顯影，和由結(jié)石等梗阻原因引起的泌尿系統(tǒng)顯影；②由藥物標(biāo)記等技術(shù)原因引起的甲狀腺顯影；③由于技術(shù)因素導(dǎo)致的污染病例；④由于顯像劑注射滲漏造成的淋巴結(jié)顯影；⑤因骨折、感染等引起的骨外良性軟組織顯影。

33 例患兒聯(lián)合超聲、MRI、CT 等（均在骨顯像前后1 個(gè)月內(nèi)）相關(guān)檢查幫助定位顯影的軟組織腫瘤。所有患兒在行骨顯像前后1 周內(nèi)血鈣濃度均在正常范圍內(nèi)，所有診斷結(jié)果均于骨顯像前后1～2 個(gè)月通過(guò)穿刺活檢或術(shù)后病理證實(shí)。骨顯像均未發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶。

所有患兒父母或其法定監(jiān)護(hù)人均在檢查前簽署了知情同意書。本研究獲得上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院（批準(zhǔn)號(hào)：XHEC-D-2017-042）和同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：SHSY-IEC-KY-3.0/18-147/01）。

1.2 儀器與方法

顯像劑99Tcm-MDP 注射液由上海原子科興藥業(yè)有限公司提供，放射化學(xué)純度>95%。顯像儀器為荷蘭Philips 公司 Precedence 16 SPECT/CT。圖像處理系統(tǒng)為美國(guó)通用生產(chǎn)的Milwaukee WI，配低能高分辨平行孔準(zhǔn)直器。檢查前排空尿液，無(wú)法配合的患兒需給予口服水合氯醛鎮(zhèn)靜（0.5 mL/kg）。患兒以7.4 MBq（0.2 mCi）/kg 靜脈注射99Tcm-MDP，最小劑量37 MBq（1 mCi）[6]，2～3 h 后行全身骨顯像，掃描速度10～20 cm/min，窗寬10%，能峰140 keV，矩陣256×1024。常規(guī)采集前后位圖像，必要時(shí)采集側(cè)位圖像，未行同機(jī)斷層CT 檢查，以避免患兒接受更多的輻射。疑有尿液污染時(shí)，清洗或除去污染衣物后加做局部顯影。

1.3 圖像分析

由2 位有5 年以上工作經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科主治醫(yī)師根據(jù)CT、MRI 或超聲提示的病灶位置，對(duì)骨外顯像的軟組織腫瘤內(nèi)部最高攝取和全身骨骼的放射性濃聚程度進(jìn)行判斷。以病灶區(qū)放射性高于正常下肢軟組織，低于正常肋骨放射性分布為“+”；等于或高于正常肋骨放射性分布，低于正常胸骨體或脊柱放射性分布為“++”；等于或高于正常胸骨體或脊柱放射性分布為“+++”。

1.4 腫瘤分類

所有病理結(jié)果根據(jù)第9 版《病理學(xué)》[7]腫瘤分類原則進(jìn)行分組。如按照患兒具體的組織病理學(xué)分類，則存在某些腫瘤例數(shù)過(guò)少，缺失格子數(shù)較多的現(xiàn)象。因此，本研究將33 例患兒按照腫瘤的起源將其分為起源于幼稚細(xì)胞的母細(xì)胞瘤（包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肝母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤、胰母細(xì)胞瘤）、間葉組織腫瘤（骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移灶、惡性腎外橫紋肌樣瘤、脈管瘤）、生殖細(xì)胞腫瘤等3 大類。另外，按照腫瘤的分化程度進(jìn)行分類，分別分析不同病理類型、不同分化程度的腫瘤之間攝取99Tcm-MDP的差異及其原因。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用IBM SPSS 24.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。多組間的比較采用等級(jí)資料的秩和檢驗(yàn)（Kruskal-WillisH秩和檢驗(yàn)）。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒骨外軟組織腫瘤攝取99Tcm-MDP 的特點(diǎn)

33 例腫瘤患兒骨外軟組織腫瘤攝取99Tcm-MDP的情況見表1，以神經(jīng)母細(xì)胞瘤最多見，其次為腎母及肝母細(xì)胞瘤。另外，結(jié)合其他相關(guān)檢查（包括CT、MRI、超聲以及病理學(xué)檢查結(jié)果），1 例患兒右頸部惡性腎外橫紋肌樣瘤（圖1）；1 例患兒左大腿脈管瘤均表現(xiàn)為密度均勻的軟組織腫瘤（圖2）；3 例患兒骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移灶本身含有骨樣基質(zhì)，其余28 例（28/33，84.8%）患兒的軟組織腫瘤均伴有不同程度的壞死和（或）鈣化（圖3），其他具體數(shù)據(jù)見表2。SPECT/CT 顯像結(jié)果顯示，腫瘤內(nèi)含有鈣化和壞死、具有鈣化或壞死其中之一表現(xiàn)，以及其他原因引起的99Tcm-MDP 攝取程度之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=2.313，P=0.315）。所有顯影的骨外軟組織腫瘤的長(zhǎng)徑為1.5～30.0 cm。33 例患兒中僅4 例進(jìn)行過(guò)增強(qiáng)CT 檢查，均表現(xiàn)為不均勻明顯強(qiáng)化。

2.2 不同病理分類的患兒軟組織腫瘤的99Tcm-MDP攝取程度

33 例不同病理分類患兒的軟組織腫瘤中，攝取程度表現(xiàn)為“+”的6 例（6/33, 18.2%），包括母細(xì)胞瘤5 例（5/6, 83.3%）、間葉組織腫瘤1 例（1/6,16.7%）；攝取程度為“++”的11 例（11/33, 33.3%），包括母細(xì)胞瘤9 例（9/11, 81.8%）、間葉組織腫瘤2 例（2/11, 18.2%）；攝 取 程 度 為“+++”的16 例（16/33, 48.5%），包括母細(xì)胞瘤12 例（12/16, 75.0%）、間葉組織腫瘤2 例（2/16, 12.5%）、生殖細(xì)胞腫瘤2 例（2/16, 12.5%）。3 種不同病理類型的兒童軟組織腫瘤攝取99Tcm-MDP 程度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=1.993，P=0.369）。

表1 33 例攝取99Tcm-MDP 的患兒軟組織腫瘤的類型和放射性濃聚程度的比較Table 1 Types of pediatric soft tissue tumors and their degrees of 99Tcm-MDP uptake in 33 children patients

圖1 右頸部惡性腎外橫紋肌樣瘤99Tcm-MDP 骨顯像及CT 圖像（男患兒，2 歲） 圖中，A：99Tcm-MDP 骨顯像示右頸部惡性腎外橫紋肌樣瘤99Tcm-MDP 攝取增高（白色粗箭頭）；B：CT 示右頸部軟組織腫塊，密度較均勻，未見明顯壞死及鈣化。MDP：亞甲基二膦酸鹽；CT：計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)Fig. 1 99Tcm-MDP uptake in malignant extrarenal rhabdoid tumor in the right neck and its corresponding CT image (male, 2 years old)

2.3 不同分化類型的兒童軟組織腫瘤的99Tcm-MDP的攝取程度

33 例腫瘤患兒中，15 例神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒具有組織分化程度的詳細(xì)診斷，包含以分化型為主的6 例（6/15，40%），其中“+”1 例，“++”4 例，“+++”1 例；以分化差型為主的9 例（9/15，60%），其中“+”1 例，“++”1 例，“+++”7 例。

3 討論

放射性核素骨顯像時(shí)，骨外軟組織異常攝取99Tcm-MDP 通常見于技術(shù)偽影、正常組織器官顯影和腫瘤組織異常攝取[8-12]。本研究收集的33 例腫瘤患兒僅有1 例為良性脈管瘤，其余32 例均為惡性腫瘤，因此，我們認(rèn)為在排除正常組織器官99Tcm-MDP 顯影及技術(shù)因素的前提下，骨顯像時(shí)骨外軟組織腫瘤異常攝取99Tcm-MDP 多提示惡性腫瘤的可能，這與之前的報(bào)道基本一致[13-14]，但由于骨顯像受檢者大多數(shù)有腫瘤病史或?yàn)閼岩苫加心[瘤的患者，納入研究的人群本身存在偏倚，也可能會(huì)造成惡性腫瘤患者占比較高。以往文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤患兒攝取99Tcm-MDP 的骨外軟組織腫瘤有神經(jīng)母細(xì)胞瘤、骨肉瘤和橫紋肌肉瘤等[3,15-16]，但缺少較大樣本的系統(tǒng)研究。本研究分析了近10 年2 家核醫(yī)學(xué)中心骨外軟組織腫瘤顯影的33 例患兒，結(jié)果顯示，攝取99Tcm-MDP 的骨外軟組織腫瘤以神經(jīng)母細(xì)胞瘤最為多見（15/33，45.5%），其次為腎母細(xì)胞瘤（6/33，18.2%）和肝母細(xì)胞瘤（4/33，12.1%）。

圖2 左大腿軟組織脈管瘤99Tcm-MDP 骨顯像及CT 圖像（男患兒，1 歲） 圖中，A：99Tcm-MDP 骨顯像示左大腿軟組織脈管瘤，免疫組化結(jié)果提示以血管瘤為主，99Tcm-MDP 攝取輕度增高（黑色粗箭頭）；B：CT 示左大腿軟組織腫塊，未見明顯鈣化或壞死（白色粗箭頭）。MDP：亞甲基二膦酸鹽；CT：計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)Fig. 2 99Tcm-MDP uptake in the left thigh vascular tumor and its corresponding CT image (male, 1 year old)

圖3 左側(cè)腹膜后神經(jīng)母細(xì)胞瘤99Tcm-MDP 骨顯像及CT 圖像（男患兒，7 歲） 圖中，A：99Tcm-MDP 骨顯像示左側(cè)腹膜后神經(jīng)母細(xì)胞瘤99Tcm-MDP 攝取增高（黑色粗箭頭），分化差型；B：CT 示左側(cè)腹膜后軟組織腫塊，伴有蛋殼樣鈣化。MDP：亞甲基二膦酸鹽；CT：計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)Fig. 3 99Tcm-MDP uptake in neuroblastoma in the left retroperitoneum and its corresponding CT image (male, 7 years old)

表2 33 例患兒骨外軟組織腫瘤中的鈣化和壞死的情況 [例（%）]Table 2 Main imaging features of pediatric extraosseous soft tissue tumors in 33 children patients

鑒于99Tcm-MDP 骨顯像的顯像原理，兒童骨外軟組織腫瘤攝取99Tcm-MDP 的機(jī)制主要與腫瘤的壞死和（或）鈣化、豐富的血供以及腫瘤本身含有骨樣基質(zhì)有關(guān)[14,17-18]，但本研究初步發(fā)現(xiàn)上述原因引起的99Tcm-MDP 的攝取程度并無(wú)明顯差別。28 例患兒的（28/33，84.8%）軟組織腫瘤均伴有不同程度的壞死和（或）鈣化。由于兒童惡性軟組織腫瘤多起源于惡性程度高的幼稚細(xì)胞，因此生長(zhǎng)快，腫瘤體積大，容易形成缺血性壞死、營(yíng)養(yǎng)不良性鈣化，且鈣化的特點(diǎn)有其特異性[18]。結(jié)合其他常規(guī)影像學(xué)檢查，本研究收集的兒童惡性軟組織腫瘤的鈣化多表現(xiàn)為大塊狀、蛋殼樣、片狀或絮狀鈣化。另外，兒童惡性軟組織腫瘤的壞死范圍大，壞死組織攝取99Tcm-MDP 的原因可能與細(xì)胞壞死時(shí)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹形成空泡，線粒體基質(zhì)無(wú)定形鈣致密物堆積等超微結(jié)構(gòu)的變化有關(guān)[19]。若壞死細(xì)胞和細(xì)胞碎片未被及時(shí)清除，后期易吸收鈣鹽和其他礦物質(zhì)沉積，則引起營(yíng)養(yǎng)不良性鈣化[20]，此時(shí)在CT圖像上可見明顯的鈣化。因此，兒童惡性軟組織腫瘤攝取99Tcm-MDP 的程度明顯增高，表現(xiàn)為“+++”的腫瘤16 例（48.4%），這與兒童腫瘤惡性程度高，腫瘤鈣化的密度高，范圍廣，形式多樣，壞死面積亦較大等特點(diǎn)相符[21-22]。本研究納入的病例中僅有1 例良性軟組織腫瘤，為脈管瘤，免疫組化結(jié)果提示以血管瘤為主，輕度攝取99Tcm-MDP，我們推測(cè)腫瘤攝取99Tcm-MDP 的原因與其豐富的血供有關(guān)。

以往文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)成人患者骨顯像時(shí)，顯影的骨外軟組織腫瘤與腫瘤組織病理學(xué)的關(guān)系結(jié)論不一[13]。對(duì)于兒童患者，本研究結(jié)果顯示，母細(xì)胞瘤、間葉組織腫瘤和生殖細(xì)胞腫瘤攝取99Tcm-MDP 程度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示就兒童腫瘤大體分類而言，兒童軟組織腫瘤攝取99Tcm-MDP 的程度可能與腫瘤分類無(wú)明顯相關(guān)性，其原因可能與兒童惡性腫瘤的自身特點(diǎn)有關(guān)，即無(wú)論腫瘤具體的組織起源于何處，兒童惡性腫瘤一般均生長(zhǎng)快，體積大，腫瘤本身具有骨樣基質(zhì)，或易形成壞死、鈣化。由于本研究納入的腫瘤患兒僅有15 例具有組織分化程度的診斷，且全部為神經(jīng)母細(xì)胞瘤，其中攝取程度為“+++”的8 例患兒中分化差型為主的7 例（87.5%），但不能就此說(shuō)明分化差的軟組織腫瘤攝取99Tcm-MDP明顯高于分化好的腫瘤。因此，兒童骨外軟組織腫瘤攝取99Tcm-MDP 的程度與腫瘤的不同組織病理學(xué)分型、不同分化程度的關(guān)系還需要我們?cè)僭龃髽颖玖窟M(jìn)行驗(yàn)證。

總之，在對(duì)兒童患者99Tcm-MDP 骨顯像診斷時(shí)，若發(fā)現(xiàn)骨外軟組織顯影，核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師在排除顯像劑、顯像技術(shù)及污染等原因后，可根據(jù)濃聚影的部位和濃聚程度對(duì)顯影的骨外軟組織作出初步判斷，為進(jìn)一步確診提供有效的依據(jù)。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 劉思敏、武鳳玉負(fù)責(zé)命題的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)的收集、統(tǒng)計(jì)學(xué)的分析、論文的初步撰寫；蔡海東負(fù)責(zé)研究項(xiàng)目的設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的提出；鄭慧、郁霞青負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的收集、統(tǒng)計(jì)學(xué)的分析；馬超、呂中偉、王輝負(fù)責(zé)論文的審閱與修訂。