?？颂婺崧?lián)合放射性粒子植入對老年非小細(xì)胞肺癌的EGFR、VEGF和免疫狀態(tài)的影響

孫穎穎，王藝璇，張春艷

1.河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 洛陽 471000；2.河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院手術(shù)室，河南 洛陽 471000；3.河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科，河南 洛陽 471000

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常見的類型，近年來，其發(fā)病率和死亡率不斷提高［1］。大部分患者在確診時(shí)已發(fā)展至III、IV期，無法進(jìn)行手術(shù)治療。125I粒子植入是治療腫瘤的重要方法，其對于NSCLC也有較好療效，通過提高局部放射劑量，確保腫瘤周圍組織進(jìn)行可耐受治療，有效殺傷腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療目的［2］。?？颂婺崾且环N選擇性EGFR 酪氨酸激酶抑制劑，屬于小分子靶向抗腫瘤藥，具有特異性高、效果好、毒副作用少的優(yōu)點(diǎn)［3］。為了探討?？颂婺崧?lián)合放射性粒子植入對老年NSCLC的EGFR、VEGF和免疫狀態(tài)的影響，本文選取河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的126例老年NSCLC患者進(jìn)行研究，獲得滿意效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象選自2016 年8 月—2018 年1 月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的126 例老年NSCLC 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60 歲；經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為III～I(xiàn)V 期；卡氏評分（KPS）＞60 分；東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分0～2分；預(yù)計(jì)生存期超過3 個(gè)月；至少有一個(gè)可測量病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心肝腎等臟器疾病；合并慢性阻塞性肺疾病等其他肺部疾??；既往接受過其他分子靶向藥物治療；精神疾??；對研究藥物過敏。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為觀察組和對照組，各63例。其中觀察組有男性34例，女性29 例，年齡61～80 歲，平均年齡（71.53±7.14）歲；對照組有男性36 例，女性27 例，年齡60～82 歲，平均年齡（70.96±6.98）歲。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。兩組基本資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

1.2 治療方法

對照組采用多西他賽聯(lián)合放射性粒子植入治療。放射性125I 粒子植入：選擇和佳放射性粒子治療系統(tǒng)（HGGR-3000 型）；125I 粒子源為賽德（天津）生物制藥有限公司，半衰期為59.6 d，組織穿透距離1.7 cm，粒子活度平均（0.8±0.1）mCi；德國SIEMENS公司螺旋CT。術(shù)前先通過螺旋CT 薄層掃描，將圖像傳入三維治療計(jì)劃系統(tǒng)（TPS）中，對腫瘤靶區(qū)進(jìn)行三維重建，逆向計(jì)算出處方劑量為100～130 Gy。對患者進(jìn)行局麻，取俯臥位或仰臥位，在CT 掃描下定位，確定穿刺部位和進(jìn)針方向，再次通過CT 確認(rèn)穿刺部位已進(jìn)入腫瘤。然后插植粒子針，每間隔0.5 cm～1.5 cm 植入1 粒放射性粒子，植入深度為距離腫瘤深處邊緣0.5 cm。植入完成后逐步退針，根據(jù)TPS 行劑量驗(yàn)證，如有遺漏則立即補(bǔ)植。術(shù)后常規(guī)應(yīng)用抗菌藥，對氣胸、血胸、疼痛等并發(fā)癥進(jìn)行處理。多西他賽（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060127）每個(gè)周期第1 天75 mg/m2，靜脈滴注，以21天為一個(gè)周期，連續(xù)治療4個(gè)周期。觀察組采用?？颂婺崧?lián)合放射性粒子植入治療。放射性粒子植入方法同對照組，?？颂婺幔ㄕ憬愡_(dá)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110061）口服125 mg，每天3次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效：治療結(jié)束后，根據(jù)療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)；（2）肺癌治療狀態(tài)評價(jià)量表（FACT-L4.0）和肺癌患者生存質(zhì)量量表（QLICP-LU）［4］：FACT-L4.0 由美國研發(fā)，中文版信度和效度為0.76～0.82，內(nèi)容包括生理狀況、社會(huì)/家庭狀況、情感狀況、功能狀況及肺癌相關(guān)狀況，共有36個(gè)小條目，采用國際統(tǒng)一計(jì)分方法進(jìn)行計(jì)分，分?jǐn)?shù)越高，表明患者生活質(zhì)量越高。QLICP-LU 評分：由我國自主研發(fā)，內(nèi)容包括軀體活動(dòng)、心理狀態(tài)、社會(huì)功能、共性癥狀及不良反應(yīng)、特意模塊5 個(gè)維度，分?jǐn)?shù)越高，表明患者生活質(zhì)量越高。（3）腫瘤標(biāo)志物：所有患者在治療前后抽取清晨空腹靜脈血4 ml，以3 000 r/min 離心15 min，分離獲得血清，置于-80℃保存待檢。表皮生長因子受體（EGFR）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）均采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒來自艾博抗（上海）貿(mào)易有限公司；（4）免疫功能指標(biāo)：所有患者在治療前后抽取清晨空腹靜脈血4 ml，采用美國BD FACSCanto II 流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+；（5）毒副作用發(fā)生情況：在治療過程中，記錄兩組患者的毒副作用，如氣胸、咯血、白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、肝損傷、皮疹等。

1.4 療效評價(jià)

參照WHO 實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床療效評價(jià)［5］：完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，時(shí)間維持在1個(gè)月以上；部分緩解（PR）：腫瘤縮小體積縮小超過50%，時(shí)間維持在1 個(gè)月以上；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤體積減少不足50%，增大不足25%；進(jìn)展（PD）：腫瘤體積增大超過25%，或有新病灶出現(xiàn)。客觀緩解率（ORR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對結(jié)果進(jìn)行分析和處理，F(xiàn)ACT-L4.0 和QLICP-LU 評分、腫瘤標(biāo)志物、免疫功能指標(biāo)為計(jì)量資料，用t檢驗(yàn)方法分析；臨床療效、毒副作用發(fā)生情況為計(jì)數(shù)資料，用χ2檢驗(yàn)方法分析。當(dāng)P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組ORR 和DCR 均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組患者FACT-L4.0評分比較

治療前兩組患者FACT-L4.0 各維度及總分評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者治療后FACT-L4.0各維度及總分評分均高于治療前（P＜0.05），且觀察組FACT-L4.0各維度及總分評分顯著高于對照組（P＜0.05），見表3。

2.3 兩組患者QLICP-LU評分比較

治療前兩組患者QLICP-LU 各維度及總分評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者治療后QLICP-LU 各維度及總分評分均優(yōu)于治療前（P＜0.05），且觀察組QLICP-LU各維度及總分評分顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表4。

表3 兩組患者FACT-L4.0評分比較（±s） 分

表3 兩組患者FACT-L4.0評分比較（±s） 分

注：兩組治療前比較，aP＞0.05；治療前后比較，bP＜0.05；兩組治療后比較，cP＜0.05

組別觀察組（n=63）對照組（n=63）時(shí)間治療前治療后治療前治療后生理狀況30.47±4.25a 37.18±5.32bc 31.05±4.81 33.48±5.12b社會(huì)狀況23.57±3.97a 29.73±4.48bc 23.98±4.02 26.05±4.59b情感狀況31.46±3.26a 38.25±3.91bc 31.87±3.52 35.06±3.76b功能狀況32.76±4.02a 39.97±4.57bc 33.12±4.36 36.58±4.21b腫瘤相關(guān)狀況35.72±5.17a 42.33±5.52bc 36.01 ±5.46 39.11±5.89b總評分153.47±14.96a 172.05±17.73bc 154.71±15.86 160.84±16.52b

表4 兩組患者QLICP-LU評分比較（±s） 分

表4 兩組患者QLICP-LU評分比較（±s） 分

注：兩組治療前比較，aP＞0.05；治療前后比較，bP＜0.05；兩組治療后比較，cP＜0.05

組別觀察組（n=63）對照組（n=63）時(shí)間治療前治療后治療前治療后軀體活動(dòng)23.14±7.45a 28.76±6.83bc 23.81±7.01 24.37±6.52b心理狀態(tài)35.42±6.37a 39.15±7.82bc 35.98±6.12 37.36±7.35b社會(huì)功能24.36±5.48a 28.95±5.77bc 24.87±5.72 26.11±6.03b共性癥狀及不良反應(yīng)32.16±5.29a 36.72±5.98bc 32.72±5.88 34.55±5.46b特意模塊33.69±6.14a 38.57±6.52bc 33.91±6.45 35.72±6.93b總評分157.26±17.69a 172.05±20.15bc 158.01±19.35 165.38±19.62b

2.4 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物比較

治療前兩組患者血清EGFR、VEGF差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者治療后血清EGFR、VEGF 水平均低于治療前（P＜0.05），且觀察組血清EGFR、VEGF 水平顯著低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較（±s）

表5 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較（±s）

注：兩組治療前比較，aP＞0.05；治療前后比較，bP＜0.05；兩組治療后比較，cP＜0.05

組別觀察組（n=63）對照組（n=63）時(shí)間治療前治療后治療前治療后EGFR（ng/L）26.38±5.29a 15.27±2.48bc 26.97±4.85 21.03±2.64b VEGF（pg/mL）348.12±69.25a 203.81±51.23bc 351.27±71.45 263.29±53.68b

2.5 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較

治療前兩組患者免疫功能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者治療后免疫功能均優(yōu)于治療前（P＜0.05），且觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+顯著高于對照組，CD8+顯著低于對照組（P＜0.05），見表6。

2.6 兩組患者毒副作用發(fā)生率比較

觀察組毒副作用發(fā)生率（12.7%）顯著低于對照組（27.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表7。

3 討論

近年來，靶向治療不斷應(yīng)用于臨床上腫瘤治療，其可使分子靶向藥物直接于靶點(diǎn)，發(fā)揮殺滅腫瘤細(xì)胞效果，而對正常細(xì)胞無影響，針對性強(qiáng)，且毒副作用少［6］。EGFR是一種糖蛋白，其過度激活后，可與絡(luò)氨酸蛋白激酶作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、黏附、活動(dòng)及侵襲，導(dǎo)致細(xì)胞正常的周期發(fā)生紊亂，引發(fā)腫瘤疾病［7］。埃克替尼是我國自主研發(fā)的小分子靶向藥物，其可阻斷腫瘤信號傳導(dǎo)過程中的酪氨酸激酶，抑制腫瘤的增殖、生長及轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用［8］。汪建等［9］研究表明，?？颂婺釋ν砥贜SCLC的臨床效果肯定，可下調(diào)血清細(xì)胞角蛋白19 片段（Cyfre21-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、VEGF 等腫瘤標(biāo)志物水平。

125I 放射性粒子植入是一種局部放療技術(shù)，其穿透力極弱，殺傷范圍小，比其他放射性物質(zhì)更安全，具有組織損傷小、術(shù)后恢復(fù)快、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)。其作用機(jī)制為粒子通過電子捕獲而衰減，持續(xù)釋放特征為27.4～31.5keV 的X 射線和35.5keV 的γ 射線，X 射線可產(chǎn)生間接電離，產(chǎn)生氧自由基，促使腫瘤細(xì)胞凋亡，γ 射線可產(chǎn)生直接電離作用，可使腫瘤細(xì)胞DNA 單鏈或雙鏈斷裂［10］。因此通過持續(xù)低劑量125I 放射性粒子能有效抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞。李妮等［11］研究表明，放射性125I粒子植入聯(lián)合化療治療老年早期NSCLC療效較好，且安全、微創(chuàng)、不良反應(yīng)輕，可有效提高患者的生活質(zhì)量。

本研究結(jié)果表明，觀察組ORR 和DCR 均顯著高于對照組。說明?？颂婺崧?lián)合放射性粒子植入對老年NSCLC具有較好療效，因?yàn)榉派湫粤Ｗ又踩胪ㄟ^持續(xù)的局部放射治療，增加腫瘤細(xì)胞對射線的敏感性，破壞腫瘤細(xì)胞的DNA鏈，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，達(dá)到治療的目的。而埃克替尼可靶向性抑制酪氨酸激酶，阻止腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號的傳遞，抑制腫瘤細(xì)胞的生長，同時(shí)其還可改善機(jī)體的免疫狀態(tài)，加強(qiáng)聯(lián)合治療的效果。本研究還表明，觀察組FACTL4.0、QLICP-LU 各維度及總分評分均顯著高于對照組。提示經(jīng)過聯(lián)合治療后，患者的生存質(zhì)量明顯提高，因?yàn)榉派湫粤Ｗ又踩胧且环N局部治療法，僅針對腫瘤病灶，對正常組織無影響，因此不良反應(yīng)少。?？颂婺嵋彩且环N靶向藥物，還能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，使患者耐受性提高，因此聯(lián)合治療后腫瘤得到有效控制，患者的生活質(zhì)量明顯提高。

表6 兩組患者免疫功能比較（±s）

表6 兩組患者免疫功能比較（±s）

注：兩組治療前比較，aP＞0.05；治療前后比較，bP＜0.05；兩組治療后比較，cP＜0.05

組別觀察組（n=63）對照組（n=63）時(shí)間治療前治療后治療前治療后CD3+（%）62.15±9.83a 69.24±10.37bc 63.01±10.26 65.48±9.76b CD4+（%）26.13±4.57a 35.46±5.56bc 26.88±4.73 30.12±5.29b CD8+（%）36.58±7.26a 26.95±6.74bc 37.02±8.02 30.76±5.94b CD4+/CD8+0.63±0.21a 1.12±0.26bc 0.65±0.17 0.89±0.19b

表7 兩組患者毒副作用發(fā)生率比較

在大部分NSCLC患者中EGFR表達(dá)是增高的，EGFR是表皮生長因子細(xì)胞增殖和信號傳導(dǎo)的受體，當(dāng)其過度表達(dá)時(shí)，可激活細(xì)胞下游通路，導(dǎo)致細(xì)胞過度生長，形成腫瘤［12］。VEGF是已知的作用最強(qiáng)的促血管生成因子，可刺激腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)血管的形成，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移［13］。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清EGFR、VEGF水平顯著低于對照組。說明聯(lián)合治療降低腫瘤組織EGFR、VEGF的生成，通過同時(shí)抑制EGFR 和VEGF，有效殺傷腫瘤細(xì)胞，還能抑制其侵襲性，阻止其向其他組織轉(zhuǎn)移。

在機(jī)體抗腫瘤免疫過程中，T 淋巴細(xì)胞亞群起重要作用，機(jī)體免疫功能的下降，可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。CD3+參與T細(xì)胞信號傳導(dǎo)，CD4+輔助T細(xì)胞識別抗原的受體，CD8+直接參與殺傷病毒和腫瘤細(xì)胞。在正常情況下，CD4+/CD8+保持著動(dòng)態(tài)平衡，腫瘤患者往往都存在CD4+/CD8+的失衡。本研究結(jié)果中，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+顯著高于對照組，CD8+顯著低于對照組。提示治療后提高了患者的免疫功能，有利于控制腫瘤，降低腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。另外，觀察組毒副作用發(fā)生率顯著低于對照組，提示聯(lián)合治療較為安全，患者可以耐受。

綜上，埃克替尼聯(lián)合放射性粒子植入對老年NSCLC的療效顯著，可有效改善患者的免疫功能，提高生活質(zhì)量。