透析相關(guān)感染及預防策略

陳學英， 徐 天， 任 紅

終末期腎臟?。╡nd-stage renal disease，ESRD）嚴重威脅著人類的健康，與糖尿病和心血管疾病等其他嚴重疾病相比，死亡率更高，預期壽命更短。腎臟替代療法是ESRD的有效治療方法，包括血液透析（血透）、腹膜透析（腹透）及腎移植。不同國家和地區(qū)透析方式的選擇有較大的差異，在美國、歐洲等發(fā)達國家腹透約占透析病人總數(shù)的5%～10%，而在發(fā)展中國家這一比例可達75%[1]，透析病人死亡率一直居高不下，感染是導致透析病人死亡的第二大因素。研究表明血透和腹透病人的生存率無明顯差別，但腹透病人感染發(fā)生率較血透高。本文將針對不同的透析方式及感染類型進行綜述。

1 透析技術(shù)相關(guān)感染

1.1 血透技術(shù)相關(guān)感染

1.1.1 透析通路相關(guān)感染 血透血管通路分為臨時和長期兩大類，臨時血管通路主要為無cuff中心靜脈導管（uncuff center catheter，UCC），主要用于緊急透析或者是等待內(nèi)瘺成熟的過渡期；長期血管通路包括動靜脈內(nèi)瘺/動靜脈移植物（arteriovenous fistulae/arteriovenous graft，AVF/AVG）、帶cuff帶隧道中心靜脈導管（tunnel center catheter，TCC）。血透通路相關(guān)感染包括出口部位感染（exit site infection，ESI）、皮下隧道感染（tunnel infections，TI）和內(nèi)瘺感染。根據(jù)美國疾病控制與預防中心定義，出口處感染為在不伴有血流感染及化膿的情況下，導管出口處2 cm內(nèi)出現(xiàn)紅斑或硬結(jié)；而隧道感染為在不伴有血流感染的情況下從導管出口部位開始，沿著導管的皮下隧道出現(xiàn)壓痛、紅斑或硬結(jié)，且范圍＞2 cm；局部內(nèi)瘺感染通常表現(xiàn)為非過敏性紅斑、靠近穿刺部位的疼痛或壓痛、壞死結(jié)痂或穿刺部位出現(xiàn)分泌物。根據(jù)文獻報道，出口處感染的發(fā)生率為0.5/1 000導管日[2]，內(nèi)瘺局部感染約為0.03/1 000病人日[3]。目前預防通路感染措施包括嚴格按照無菌操作、定期對留置導管部位消毒換藥、在導管插入部位使用抗生素軟膏等，同時加強病人的培訓 等。

1.1.2 菌血癥 菌血癥是血透病人最常見的致命性感染，丹麥的一項研究發(fā)現(xiàn)每年血透病人的菌血癥發(fā)生率為13.7例/100病人年，是普通人群的20余倍[4]，首次住院死亡率約為22%，即使好轉(zhuǎn)出院后仍有7%的病人30 d內(nèi)死亡等[5]。Ishani等[6]研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生過菌血癥的病人心血管不良事件如心肌梗死、充血性心力衰竭、周圍血管疾病和腦血管意外事件等的發(fā)生率增加了2倍[6]，感染后繼發(fā)死亡風險比對照組高了30～50倍[7]。主要的致病菌為革蘭陽性菌，約占60%，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）約占總感染的14.6%[2]。菌血癥的治療推薦全身抗生素給藥，如果是導管相關(guān)菌血癥并且涉及金黃色葡萄球菌、假單胞菌屬、腸球菌屬和念珠菌屬等的感染，建議在全身治療的同時拔除導管[8]。病人衛(wèi)生狀況較差、既往菌血癥病史、導管使用時間較長、透析不充分、低白蛋白血癥、糖尿病、動脈粥樣硬化、高血壓、既往腹膜透析病史、MRSA攜帶等都是菌血癥的危險因素[9]。通路感染是菌血癥的重要危險因素，預防通路相關(guān)感染可以顯著減少菌血癥的發(fā)生。

1.1.3 血源性傳染病 乙型病毒性肝炎（乙肝）和丙型病毒性肝炎（丙肝）是血透病人常見的血源性傳播疾病，發(fā)達國家和發(fā)展中國家的患病率有明顯差異，例如美國血透病人乙肝病毒感染率 ＜1%，而在亞太國家比例達1.3%～14.6%[10]，丙肝的血清陽性患病率則分別為1.4%～28.3%和4.7%～41.9%[11]。已知的危險因素包括既往手術(shù)及輸血史、透析時間等。目前治療乙肝 / 丙肝的藥物主要有干擾素及抗病毒藥物兩類。直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents，DAA）是丙肝治療的一個重要進展，在血透病人中具有較好的療效且不良反應少，推薦作為首選治療方案[12]。此外，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑胸腺肽可以增強病人的T細胞應答從而提高療效[13]。在血透病人中預防乙肝/丙肝的關(guān)鍵是嚴格實行感染控制預防措施，接種乙肝疫苗也可以在一定程度上減少乙肝病毒的感染。

1.2 腹透技術(shù)相關(guān)感染

1.2.1 腹透導管相關(guān)感染 腹透導管出口處感染及隧道感染被稱為腹透導管相關(guān)感染。導管出口處感染定義為導管出口處出現(xiàn)膿性分泌物，伴或不伴導管出口處皮膚紅斑，發(fā)生率隨著腹透時間的延長而增加，行腹透1年后發(fā)生出口處感染的總體概率為46%，3年為70%，其中有30%～50%發(fā)展為腹膜炎，15%需拔除透析導管[14]。根據(jù)不同的文獻報道，出口處感染發(fā)生率在0.11～0.93次/病人年[15]。隧道感染主要表現(xiàn)沿皮下導管隧道走形處出現(xiàn)紅腫或觸痛，或超聲證實的沿皮下導管隧道積液。隧道感染通常伴隨出口處感染，很少單獨發(fā)生，發(fā)生率約0.14～0.2次/病人年，由于隧道感染多為隱匿性，如行超聲檢查其發(fā)生率約0.35次 /病人年[16]。引起腹透導管相關(guān)感染的病原微生物主要是以金黃色葡萄球菌為主的革蘭陽性菌，真菌感染雖然發(fā)生率較低，但是往往進展為難治性的真菌性腹膜炎，預后較差。Jhawar等[17]建議真菌感染時應在積極抗真菌治療的同時盡早拔除腹透管，可保護腹膜功能，有助于在治療結(jié)束后重新置管行腹透治療。預防腹透病人通路感染包括加強病人培訓、嚴格執(zhí)行無菌操作、加強導管部位及護理、預防性使用抗生素軟膏等。

1.2.2 腹膜炎 腹膜炎是腹透病人常見且嚴重的并發(fā)癥，發(fā)生率約為0.06～1.66次/病人年[18]，嚴重及反復發(fā)作腹膜炎可以導致腹膜超濾功能的下降，造成腹膜衰竭硬化轉(zhuǎn)為血透。感染途徑包括外源性途徑（導管相關(guān)性污染和病人的衛(wèi)生狀況不佳等）、腸源性感染、血源性感染和逆行性感染等。已知的危險因素包括年齡、性別、體重指數(shù)、原發(fā)病、冠心病、糖尿病、低白蛋白血癥等。葡萄糖是大多數(shù)腹透液的滲透介質(zhì)， Jiang等[19]認為腹透液中的葡萄糖對腹膜炎的發(fā)生發(fā)展起促進作用，但是Nataatmadja等[20]發(fā)現(xiàn)腹透液中葡萄糖的含量對腹膜炎的發(fā)生、嚴重程度等沒有明顯的影響。近年來有不少研究認為腹透病人服用抗酸劑（氫離子阻滯劑和質(zhì)子泵抑制劑）可導致胃腸道pH升高，有利于微生物過度增長，隨著黏膜變薄、腸憩室的微穿孔導致腸內(nèi)細菌移位至腹腔引起腹膜炎[21]。

根據(jù)國際腹膜透析協(xié)會（ISPD）指南，符合以下3點可以診斷為腹膜炎：①臨床表現(xiàn)為持續(xù)性腹痛和/或腹透流出液渾濁；② 腹透流出液白細胞計數(shù)＞100/μL或 0.1×109/L（腹透液留腹時間至少為2 h），并且中性粒細胞占比＞?0.50；③腹透流出液病原學檢查陽性[22]。腹膜炎常見的致病菌為革蘭陽性球菌，但革蘭陰性菌并不少見，約占38%。真菌性腹膜炎感染發(fā)生率較低，但是死亡率高達40%，即使轉(zhuǎn)為血透仍有33%病人在3個月內(nèi)死亡[23]。病原學培養(yǎng)是腹膜炎診斷的金標準，具有診斷及指導治療的重要意義，但是其假陰性結(jié)果較高，特別是在真菌或者其他特殊微生物感染時。通過檢測不同生物體相關(guān)的特異性標志物有助于區(qū)分細菌、真菌及病毒感染[24]。及時診斷和治療可以改善腹膜炎病人的預后，減少拔管的風險，指南建議一旦確診腹透相關(guān)腹膜炎，留取腹透液標本后應立即經(jīng)驗性抗感染治療，首選涵蓋革蘭陽性和革蘭陰性菌的廣譜抗生素腹腔內(nèi)注入，并及時根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整治療方案[22]。

出口處感染及隧道感染是腹透相關(guān)腹膜炎的重要危險因素，應著重進行預防。行腹透置管術(shù)時預防性使用抗生素、使用Y型腹透管裝置、導管出口位置應遠離帶狀線及遠離皮膚皺褶、腸道結(jié)腸鏡檢查和侵入性婦科檢查前進行抗生素預防、加強病人的護理及培訓、發(fā)生其他感染的積極治療等可以減少腹膜炎的發(fā)生[22]。

2 血透及腹透相關(guān)感染比較

透析相關(guān)感染是透析患者常見的感染類型，針對不同透析方式的相關(guān)感染比較見表1。

表1 兩種透析方法的優(yōu)缺點比較

3 透析人群常見合并感染

3.1 肺部感染

慢性腎臟?。–KD）是一種全身性疾病，幾乎影響全身所有器官系統(tǒng)，特別是在疾病的晚期，其中呼吸系統(tǒng)疾病是ESRD病人常見并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)肺部感染占血透病人因感染住院的22%[5]，僅次于透析相關(guān)感染。約1/3的透析病人在5年中至少經(jīng)歷了一次因肺部感染而住院治療，并且血透病人的發(fā)生率高于腹透[25]。透析病人肺部感染中革蘭陰性菌檢出率較高，培養(yǎng)陽性的標本中銅綠假單胞菌占20%[26]。據(jù)估計，透析病人中每5例因感染而死亡的就有1例是肺部感染，死亡率是一般人群的14～16倍[25]。肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌所致的肺部感染，與非透析病人相比，透析病人肺結(jié)核發(fā)病率及死亡風險較高，但是研究發(fā)現(xiàn)血透和腹透病人感染肺結(jié)核風險無明顯差別，在我國臺灣地區(qū)的發(fā)病率約為3.0/1 000病人年[27]。透析病人發(fā)生肺部感染的風險與年齡、慢性肺疾病史、透齡、體重指數(shù)、血清白蛋白水平等相關(guān)[25]，預防措施包括糾正病人的基礎(chǔ)營養(yǎng)狀態(tài)、積極治療其他合并癥、接種肺炎疫苗 等。

3.2 感染性心內(nèi)膜炎

感染性心內(nèi)膜炎是指由細菌、真菌或其他微生物感染心臟瓣膜或者心室壁內(nèi)膜的炎癥。透析病人由于水鈉潴留、電解質(zhì)失衡等導致心臟結(jié)構(gòu)的改變（如心臟增大）及瓣膜鈣化等，造成瓣膜狹窄或者反流，有利于病原微生物附著及繁殖，因此透析病人的心內(nèi)膜炎發(fā)生率較高，并呈逐年上升趨勢。與腹透相比，血透病人感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生率較高，特別是使用中心靜脈導管進行治療的病人。透析病人心內(nèi)膜炎以二尖瓣受累最多，金黃色葡萄球菌為主要致病菌，其次是腸球菌、革蘭陰性菌、凝固酶陰性葡萄球菌和鏈球菌，約有11.5%病人合并多菌感染，19%病人培養(yǎng)結(jié)果呈陰性[28]。治療措施主要為全身性抗生素的應用及外科手術(shù)治療，但是預后通常較差，醫(yī)院內(nèi)死亡率約為22%，51%病人于1年內(nèi)死亡[28]。

3.3 尿路感染

尿路感染是CKD病人的主要感染類型之一，隨著腎功能下降，尿路感染明顯增多[29]。如果未及時診斷和治療，會導致嚴重的并發(fā)癥，例如腹腔感染、腎臟感染、血流感染等。尿路感染臨床表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激癥狀，而透析病人多為無尿或者少尿，感染時缺乏特異性癥狀，導致診斷延遲[30]。研究發(fā)現(xiàn)10%～70%透析病人可能存在白細胞尿，可能與病人原發(fā)病相關(guān)，而不意味著發(fā)生感染，因此當病人出現(xiàn)白細胞尿應及時行中段尿培養(yǎng)以便指導臨床進一步治療[30]。

3.4 流行性感冒（流感）

根據(jù)美國疾病控制與預防中心的數(shù)據(jù)，在流感季，美國約有531 000～647 000人因流感住院治療，并導致約36 400～61 200人死亡[31]。由于免疫系統(tǒng)功能受損，并且需經(jīng)常前往醫(yī)院，導致透析病人流感發(fā)病率較高，也是導致其住院及死亡的重要原因之一。接種流感疫苗可以有效地預防流感，提高透析病人的生存率，一項針對腹透病人的研究發(fā)現(xiàn)，接種流感疫苗可以降低34%的死亡風險，如果連續(xù)多年接種，甚至能降低72%的死亡風險[32]，并且在血透病人中也觀察到了類似的臨床結(jié)果[33]。

4 透析人群感染的預防策略

ESRD病人的免疫系統(tǒng)狀態(tài)主要表現(xiàn)為全身炎癥及免疫缺陷，全身炎癥可導致動脈粥樣硬化、心血管疾病、惡病質(zhì)及貧血等，而免疫功能缺陷可損害機體對疫苗的反應，增加感染發(fā)生率及嚴重程度。感染是導致透析病人住院的首要因素，也是導致死亡的第二大因素。減少透析病人感染發(fā)生率是提高透析病人生存率、改善生活質(zhì)量的有效方法之一。改善病人的衛(wèi)生狀況、嚴格執(zhí)行無菌操作、預防性使用抗生素、疫苗接種等都是預防透析病人感染的有效方法。與其他相比，疫苗更具有針對性，是主動預防疾病的有效方法，在透析病人中使用可以改善生活質(zhì)量并降低死亡率。但是由于免疫細胞受損導致透析病人接種疫苗后抗體反應較低，即使接種了疫苗仍有相當一部分病人并沒有達到保護作用。改變注射方式、添加佐劑、增加劑量等是常用的增強疫苗免疫應答的方法，但是效果均不理想。有研究者認為透析病人接受高劑量流感疫苗與標準劑量相比可以進一步降低流感發(fā)病率，在老年病人中的保護作用尤為明顯[34]。但也有研究發(fā)現(xiàn)接種高劑量的流感疫苗并不能有效地增強透析病人對疫苗的應答，提供額外的保護，因此不提倡接種高劑量疫苗等[35]。

除上述預防感染的方法以外，近年來免疫調(diào)節(jié)劑（例如胸腺肽等）在臨床上的使用越來越廣，研究表明胸腺肽可以減少重癥胰腺炎病人的感染發(fā)生率[13]、通過Notch信號通路減輕敗血癥病人肺損傷[36]，可以增強血透病人疫苗接種后免疫應答[37]。根據(jù)既往研究結(jié)果，如果在透析病人中使用免疫調(diào)節(jié)劑，有望減少感染發(fā)生、減輕感染的嚴重程度，從而改善透析病人的預后。但是關(guān)于免疫調(diào)節(jié)劑在透析病人中的運用仍缺乏實踐，需進一步行臨床試驗加以驗證。