兒童隱球菌性腦膜炎誤診為結(jié)核性腦膜炎24例分析

劉文卉， 陳軍華

隱球菌性腦膜炎（cryptococcal meningitis），簡(jiǎn)稱“隱腦”，是隱球菌侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的深部真菌感染性疾病，是真菌性腦膜炎中最常見(jiàn)的類型。該病起病多緩慢，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常因誤診延誤治療，易被誤診為結(jié)核性腦膜炎，影響預(yù)后。現(xiàn)回顧性分析重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院住院治療的24例誤診為結(jié)核性腦膜炎的隱腦患兒臨床資料，提高兒科醫(yī)師對(duì)隱腦的認(rèn)識(shí)，降低誤診率，改善預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

共納入1999年5月－2020年1月在我院住院治療的24例誤診為結(jié)核性腦膜炎的隱腦患兒病例。診斷均符合2018年《隱球菌性腦膜炎診治專家共識(shí)》中隱腦診斷標(biāo)準(zhǔn)：腦脊液培養(yǎng)和/或印度墨汁染色涂片陽(yáng)性[1]，且院內(nèi)資料完整。納入標(biāo)準(zhǔn)：①出院診斷中包含隱腦；②初次入院的首診病例；③確診前被誤診為結(jié)核性腦膜炎并進(jìn)行抗結(jié)核治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?gòu)?fù)診的再入院病例；②未找到病原學(xué)證據(jù)病例；③臨床資料不全。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)：①痊愈，指發(fā)熱、頭痛等臨床癥狀消失，腦脊液常規(guī)、生化指標(biāo)正常，連續(xù)3次腦脊液墨汁染色和真菌培養(yǎng)陰性；②未愈，指死亡或臨床癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)甚至加重，腦脊液墨汁染色或真菌培養(yǎng)陽(yáng)性。

1.2 方法

收集24例誤診為結(jié)核性腦膜炎的隱腦患兒臨床資料，包括一般情況、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)、診斷、治療及轉(zhuǎn)歸情況，計(jì)數(shù)資料用百分率表示，正態(tài)分布計(jì)量資料用平均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)表示。應(yīng)用SPSS 24.0軟件，采用Fisher確切概率法比較兩組間率的差異，t檢驗(yàn)比較連續(xù)變量的差異，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

24例患兒，男童14例（58.3%），女童10例（41.7%），發(fā)病年齡為3歲1個(gè)月～14歲3個(gè)月，平均（7.5±3.8）歲。3～6歲11例（45.8%），＞?6～12歲8例（33.3%），12歲以上5例（20.8%）。16例（66.7%）患兒來(lái)自農(nóng)村，8例（33.3%）來(lái)自城市。

2.2 發(fā)病情況

急性起病7例（29.2%），亞急性起病8例（33.3%），慢性起病9例（37.5%）。四季均有發(fā)病，春季發(fā)病1例（4.2%），夏季發(fā)病5例（20.8%），秋季發(fā)病3例（12.5%），冬季發(fā)病15例（62.5%）；5例（20.8%）患兒發(fā)病前有明確鴿子糞接觸史，有基礎(chǔ)疾病者3例（12.5%），包括1 例（4.2%）中度貧血，2例（8.3%）肺結(jié)核。

2.3 臨床表現(xiàn)

發(fā)熱24例（100%），高熱21例（87.5%），中低熱3例（12.5%）；頭痛21例（87.5%），劇烈頭痛者6例（25.0%）；嘔吐21例（87.5%），劇烈嘔吐6例（25.0%）；驚厥發(fā)作9例（37.5%），意識(shí)障礙9例（37.5%）；腦神經(jīng)損害5例（20.8%），其中視力下降3例（12.5%），包括失明失聰1例（4.2%），面癱2例（8.3%）；腦膜刺激征陽(yáng)性17例（70.8%），病理征陽(yáng)性12例（50.0%），肌力下降7例（29.2%），肌張力增高6例（25.0%）。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

24例患兒血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)波動(dòng)于（4.70～43.20）×109/L，中位數(shù)12.20×109/ L，升高者14例（58.3%）；發(fā)病時(shí)腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)為（1.00～556.00）×106/L，中位數(shù)30.00×106/ L，高于15.00×106者19例（79.2%）；腦脊液蛋白含量為0.16～2.11 g/L，中位數(shù)0.52 g/ L，高于0.45 g/ L者17例（70.8%）；腦脊液葡萄糖含量為0.17～3.98 mmol/L，中位數(shù)2.65 mmol/ L，低于2.44 mmol/L者9例（37.5%）；腦脊液氯化物含量為100.30～128.50 mmol/L，中位數(shù)116.10 mmol/ L，低于102.70 mmol/L者2例（8.3%）。

確診時(shí)腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)（2.00～1 053.00）×106/L，中位數(shù)74.50×106/L，高于15.00×106/ L者19例（79.2%）；腦脊液蛋白含量為0.15～13.60 g/L，中位數(shù)0.88 g/L，高于0.45 g/ L者17例（70.8%）；腦脊液葡萄糖含量為0.43～4.39 mmol/L，中位數(shù)2.17 mmol/L，低于2.44 mmol/L者14例（58.3%）；腦脊液氯化物含量為99.20～131.40 mmol/L，中位數(shù)115.80 mmol/L，低于102.70 mmol/L者2例（8.3%）。

患兒入院后均于3 d內(nèi)進(jìn)行了腰穿。入院首次腰穿確診10例（41.7%），腦脊液墨汁染色涂片陽(yáng)性8例（33.3%），腦脊液墨汁染色涂片及培養(yǎng)均陽(yáng)性2例（8.3%），第2次腰穿確診6例（25.0%），腦脊液墨汁染色涂片陽(yáng)性4例（16.7%），腦脊液墨汁染色涂片和培養(yǎng)均陽(yáng)性2例（8.3%），第3次腰穿確診4例（16.7%），腦脊液墨汁染色涂片陽(yáng)性1例（4.2%），培養(yǎng)陽(yáng)性1例（4.2%），腦脊液墨汁染色涂片和培養(yǎng)均陽(yáng)性2例（8.3%），第4次腰穿確診1例（4.2%），為腦脊液墨汁染色涂片陽(yáng)性，第5次腰穿確診2例（8.3%），腦脊液墨汁染色涂片陽(yáng)性1例（4.2%），培養(yǎng)陽(yáng)性1例（4.2%），1例（4.2%）患兒進(jìn)行了10次以上的腰穿，最終墨汁染色涂片陽(yáng)性確診。

24例患兒結(jié)核菌素純蛋白衍生物（PPD）皮試陽(yáng)性（+）2例（8.3%），陰性22例（91.7%）；結(jié)核抗體（IgG）陽(yáng)性2例（8.3%），陰性22例（91.7%）；所有患兒痰和腦脊液抗酸染色涂片、結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及普通細(xì)菌培養(yǎng)均為陰性。5例患兒行T-SPOT，結(jié)果均為陰性；7例患兒行腦脊液結(jié)核分枝桿菌PCR檢測(cè)，結(jié)果均為陰性。

2.5 影像學(xué)表現(xiàn)

22例患兒行頭顱CT或MRI檢查，異常者20例（90.9%）。17例（77.3%）患兒有不同程度腦積水，8例（36.4%）提示腦實(shí)質(zhì)或基底節(jié)區(qū)多發(fā)異常信號(hào)，5例（22.7%）提示腦膜強(qiáng)化或腦膜炎征象，4例（18.2%）有顱內(nèi)軟化灶形成，1例（4.5%）有硬膜下積液，1例（4.5%）有側(cè)腦室前角外緣小結(jié)節(jié)形成，2例（9.1%）有脫髓鞘改變；1例（4.5%）有腦水腫并腦疝形成。

所有患兒均行胸部影像學(xué)檢查，6例僅行胸部X線檢查，均無(wú)異常。18例行胸部CT檢查，其中異常者14例（77.8%），4例（22.2%）提示雙肺廣泛小結(jié)節(jié)或小斑片密度增高影伴肺門(mén)、縱隔淋巴結(jié)腫大，3例（16.7%）提示雙肺廣泛間質(zhì)性改變伴肺門(mén)、縱隔淋巴結(jié)腫大，1例（5.6%）提示右肺下葉結(jié)核瘤或炎性假瘤可能，2例（11.1%）提示右肺上、中葉少許炎癥伴縱隔、肺門(mén)淋巴結(jié)鈣化，4例（22.2%）僅提示右肺上葉、下葉少許炎癥。最終有7例（38.9%）患兒明確合并肺隱球菌病。

18例患兒行腹部彩超（肝膽胰脾腎）檢查未見(jiàn)明顯異常，6例行腹部CT檢查，1例提示肝臟、脾臟小結(jié)節(jié)影，1例提示肝臟結(jié)節(jié)影。

2.6 診療情況

24例患兒病初均被誤診為結(jié)核性腦膜炎，9例（37.5%）為我院首診患兒，15例（62.5%）為外院轉(zhuǎn)診患兒。所有患兒確診前均進(jìn)行了抗結(jié)核治療，時(shí)間為2 d～3個(gè)月?；純喊l(fā)病到確診時(shí)間為17～139 d，確診后，12例（50.0%）患兒使用兩性霉素B（0.5～1 mg/kg，靜脈注射，1次 / d，療程4～8周）聯(lián)合5-氟胞嘧啶（25 mg/kg，口服，1次/6 h，誘導(dǎo)期療程4～8周）抗真菌治療，11例（45.8%）使用靜脈注射兩性霉素B（每日0.5～1 mg/kg靜脈注射，療程4～8周）聯(lián)合氟康唑（6 mg/ kg，靜脈或口服，1次/d，誘導(dǎo)期療程4～8周，總劑量3.4～25.2 g）抗真菌治療，1例（4.2%）使用兩性霉素B聯(lián)合伊曲康唑（5 mg/kg口服，2次/d或10 mg/kg口服，1次/d，誘導(dǎo)期療程4～8周，總劑量8.4～22.4 g）抗真菌治療。7例（29.2%）行鞘內(nèi)注射，5例（20.8%）因顱內(nèi)高壓癥狀明顯行外科手術(shù)，4例（16.7%）先后行Ommaya囊置入術(shù)及腦室腹腔分流術(shù)或腦室外引流術(shù)，1例（4.2%）行腦室外引流術(shù)。

2.7 轉(zhuǎn)歸

患兒痊愈出院8例（33.3%），且無(wú)明顯后遺癥；未愈16例（66.7%）中死亡7例（29.2%），余9 例（37.5%）出院時(shí)均伴有意識(shí)障礙、失明、失聰?shù)壬窠?jīng)系統(tǒng)損害。16例未愈患兒最后一次腰穿結(jié)果顯示9例（56.2%）腦脊液墨汁染色陽(yáng)性、培養(yǎng)陰性，3例（18.8%）腦脊液墨汁染色陰性、培養(yǎng)陽(yáng)性，4例（25.0%）腦脊液墨汁染色和培養(yǎng)均陽(yáng)性。

2.8 預(yù)后不良危險(xiǎn)因素分析

患兒分為痊愈組和未愈組，對(duì)兩組患兒年齡、發(fā)病到確診時(shí)間、腦膜刺激征、驚厥、意識(shí)障礙、腦神經(jīng)損傷、血常規(guī)、確診時(shí)腦脊液檢查結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果顯示意識(shí)障礙、確診時(shí)腦脊液葡萄糖和氯化物水平低為預(yù)后不良危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

3 討論

隱腦臨床表現(xiàn)與結(jié)核性腦膜炎相似，常被誤診導(dǎo)致治療延誤。誤診為結(jié)核性腦膜炎，是隱腦患兒抗真菌治療延誤的危險(xiǎn)因素[2]。未經(jīng)治療的隱腦患者，病死率達(dá)100%[3]。早期明確診斷，降低誤診率，積極抗真菌治療，是改善隱腦預(yù)后的關(guān) 鍵。

新型隱球菌具有嗜中樞性，易透過(guò)血腦屏障，引起隱球菌腦炎。鴿糞接觸史是診斷本病的重要流行病學(xué)線索，隱腦發(fā)病率農(nóng)村高于城市，考慮與此有關(guān)。在病史采集時(shí)，醫(yī)師應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)居家環(huán)境尤其是附近有無(wú)養(yǎng)鴿子等情況。對(duì)于懷疑結(jié)核性腦膜炎的患兒，是否有卡介苗接種史及家庭結(jié)核病患者尤其重要。

新型隱球菌是條件致病菌，有艾滋病、長(zhǎng)期使用免疫抑制劑及其他免疫功能低下者為易感人群，而我國(guó)兒童隱腦多見(jiàn)于無(wú)基礎(chǔ)疾病的健康兒童，這也是兒童隱腦易被誤診的原因之一。對(duì)于懷疑腦膜炎的患兒，合并免疫缺陷病時(shí)，臨床醫(yī)師很容易想到隱腦，但對(duì)于免疫功能正常的兒童，在發(fā)病初期醫(yī)師常首先想到結(jié)核性腦膜炎，忽略了真菌感染的可能，這與臨床醫(yī)師對(duì)隱腦認(rèn)識(shí)不足有關(guān)。故對(duì)懷疑顱內(nèi)感染的患兒進(jìn)行腦脊液檢查時(shí)，不能僅檢測(cè)抗酸桿菌，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行墨汁染色和真菌培 養(yǎng)。

表1 痊愈組和未愈組患兒臨床表現(xiàn)特點(diǎn)比較Table 1 Clinical features of misdiagnosed cryptococcal meningitis in children in terms of treatment outcome

隱腦多以慢性、亞急性起病，發(fā)病年齡以學(xué)齡期及學(xué)齡前期為主，最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是發(fā)熱、頭痛、嘔吐，隨著疾病進(jìn)展，可出現(xiàn)驚厥、意識(shí)障礙、腦神經(jīng)損害等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。本研究提示意識(shí)障礙為隱腦預(yù)后不良危險(xiǎn)因素，年齡、腦膜刺激征、驚厥及腦神經(jīng)損害對(duì)預(yù)后影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本組患兒確診前均誤診為結(jié)核性腦膜炎并進(jìn)行診斷性抗結(jié)核治療，轉(zhuǎn)診患兒入院前抗結(jié)核時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月，盡管患兒臨床癥狀無(wú)緩解，醫(yī)師并未想到對(duì)患兒進(jìn)行隱球菌的相關(guān)檢測(cè)，當(dāng)患兒病情加重，出現(xiàn)失明、失聰后方轉(zhuǎn)至我院，入院后立即行腰穿，結(jié)果提示腦脊液墨汁染色涂片見(jiàn)大量隱球菌，終因前期誤診時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，患兒已出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，家屬最終放棄治療。隱腦發(fā)病率低，基層醫(yī)師對(duì)隱腦缺乏足夠的認(rèn)識(shí)，在數(shù)月的診療過(guò)程中未曾考慮過(guò)真菌性腦膜炎的可能，是導(dǎo)致患兒病情延誤的重要因素。在我國(guó)，結(jié)核病發(fā)病率較高，對(duì)不明原因的長(zhǎng)期發(fā)熱患兒?？紤]結(jié)核感染，而抗酸桿菌檢出率低給結(jié)核性腦膜炎的診斷帶來(lái)困難，故未取得病原學(xué)證據(jù)時(shí)，對(duì)疑似結(jié)核性腦膜炎的病例進(jìn)行診斷性抗結(jié)核治療不僅能讓患兒得到及時(shí)有效的藥物治療，還可根據(jù)治療效果進(jìn)行臨床診斷。但需要注意，在診斷性治療的同時(shí)，不應(yīng)放棄繼續(xù)尋找病原學(xué)證據(jù)，包括抗酸桿菌及其他病原菌尤其是隱球菌檢測(cè)，避免誤診、漏診。本研究未提示確診時(shí)間為預(yù)后不良危險(xiǎn)因素，考慮與患兒病情輕重不同有關(guān)。

本組患兒均于入院后3 d內(nèi)進(jìn)行了腦脊液檢查，多數(shù)于第二次腰穿即找到隱球菌，及時(shí)明確了診斷，但少數(shù)患兒進(jìn)行了3次甚至10余次腰穿才最終確診，這歸因于傳統(tǒng)隱球菌檢查手段陽(yáng)性率較低。目前隱球菌的檢測(cè)主要依靠腦脊液墨汁染色涂片和真菌培養(yǎng)，檢出率分別為70.6%和35.3%[4]，且部分患兒腦脊液隱球菌含量低，增加了診斷的難度。提高隱球菌檢出率，是隱腦早期診斷的關(guān)鍵。烏干達(dá)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，吖啶橙熒光檢測(cè)比印度墨汁染色有更高的靈敏度，達(dá)96%，將來(lái)可能替代墨汁染色[5]。增加腦脊液量可提高真菌培養(yǎng)靈敏度，10 μL腦脊液靈敏度為82.4%，100 μL為94.2%[6]。此外，免疫學(xué)檢測(cè)近年來(lái)發(fā)展迅速，如乳膠凝集試驗(yàn)、測(cè)流免疫分析，靈敏度分別可達(dá)97.0%～97.8%、99.3%，特異度分別為85.9%～100%、99.1%[6]，酶聯(lián)免疫分析在腦脊液、血液、尿液中均具有較高的靈敏度和特異度[7]，極大提高了腦脊液隱球菌早期檢出率，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)檢測(cè)方法的不足。近來(lái)我院開(kāi)展了膠體金免疫層析法，有望提高我院兒童隱腦早期診斷 率。

隱腦腦脊液檢查結(jié)果顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白含量升高，葡萄糖含量降低，與國(guó)內(nèi)其他研究結(jié)果一致[8]，但腦脊液氯化物水平多正常，與成人隱腦不同[9]。隱腦腦脊液改變與結(jié)核性腦膜炎相似，是導(dǎo)致誤診的重要原因。研究指出，隱腦腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白及糖含量均低于結(jié)核性腦膜炎[10-11]，氯化物含量高于結(jié)核性腦膜炎[12]，并且當(dāng)腦脊液蛋白含量在401～1 000 mg/L、腦脊液白細(xì)胞數(shù)低于50×106/L時(shí)，隱腦更為常見(jiàn)，當(dāng)腦脊液蛋白含量高于2 000 mg/L、腦脊液白細(xì)胞數(shù)在（50～500） ×106/L時(shí)，結(jié)核性腦膜炎更為常見(jiàn)[13]。但臨床工作中，腦脊液常規(guī)、生化可作為腦膜炎診斷時(shí)的參考指標(biāo)，確診仍依靠病原學(xué)證據(jù)。本研究提示腦脊液葡萄糖及氯化物水平低為預(yù)后不良危險(xiǎn)因素，未提示腦脊液白細(xì)胞及蛋白水平與預(yù)后相關(guān)，考慮與病例數(shù)少有關(guān)。

隱腦最常見(jiàn)的頭顱影像學(xué)表現(xiàn)為不同程度的腦積水，其他還可表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)或基底節(jié)區(qū)多發(fā)異常信號(hào)、腦膜強(qiáng)化、軟化灶形成、硬膜下積液、小結(jié)節(jié)、腦水腫等，均無(wú)明顯特異性。研究指出，隱腦影像學(xué)表現(xiàn)中腦膜強(qiáng)化、腦梗死率高于結(jié)核性腦膜炎[11，14]，顱內(nèi)缺血灶發(fā)生率低于結(jié)核性腦膜炎[11]，在臨床工作中有一定參考意義。

綜上所述，隱腦在臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)表現(xiàn)上與結(jié)核性腦膜炎相似，二者不易鑒別。臨床醫(yī)師應(yīng)做到以下三點(diǎn)：①提高對(duì)隱腦的認(rèn)識(shí)，對(duì)原因不明發(fā)熱、頭痛、嘔吐的患兒應(yīng)考慮隱腦可能，早期腰穿，常規(guī)行腦脊液墨汁染色和真菌培養(yǎng)；②對(duì)疑似結(jié)核性腦膜炎的患兒進(jìn)行診斷性抗結(jié)核治療時(shí)，應(yīng)繼續(xù)尋找病原學(xué)證據(jù)，反復(fù)、多次腰穿，對(duì)抗結(jié)核治療效果不佳的患兒，應(yīng)警惕隱腦可能；③提高病原菌檢測(cè)水平，開(kāi)展免疫學(xué)檢測(cè)，提倡多種真菌檢測(cè)方法同時(shí)進(jìn)行，增加真菌檢出率，爭(zhēng)取早診斷、早治療，改善隱腦患兒預(yù)后，降低病死率。