原發(fā)性第四腦室印戒細胞型室管膜瘤1例并文獻復(fù)習(xí)

李仔峰，王 婷，余英豪

室管膜瘤是一類起源于腦室和脊髓中央管內(nèi)室管膜下區(qū)多能神經(jīng)干細胞即放射狀膠質(zhì)細胞分化的少見腫瘤[1-2]，除常見的3種室管膜瘤和RELA融合基因陽性獨特分子亞型外[3]，還包括多種特殊亞型。印戒細胞型室管膜瘤(signet-ring cell ependymoma, SRCE)是其一罕見特殊亞型，瘤細胞形態(tài)呈印戒樣，極易與轉(zhuǎn)移性胃腸道等部位的印戒細胞癌混淆。國內(nèi)外病例報道甚少，迄今該腫瘤生物學(xué)行為及預(yù)后尚不明確。本文現(xiàn)報道1例SRCE，結(jié)合相關(guān)文獻對其病理學(xué)特征、免疫表型及鑒別診斷等進行探討，旨在提高對其的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料患者男性，34歲，2年前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈，臥床時加重，半年后出現(xiàn)視物模糊，無頭痛、惡心。查體：頭顱大小正常，雙側(cè)視力粗試下降，視野無缺損，眼球無凹陷或突出，眼球各方向運動正常。雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反應(yīng)靈敏。頭顱CT+三維重建示：小腦蚓部及第四腦室占位，大小2.4 cm×2.3 cm×2.1 cm，周圍小腦受壓，可見斑片狀低密度影，邊界欠清，第三腦室及雙側(cè)腦室稍增寬(圖1)。術(shù)中見：腫瘤主體位于小腦蚓部及其腹側(cè)，呈灰白色，質(zhì)軟，向前突入第四腦室，與腦干粘連緊密。腫瘤周圍血運豐富，與周圍腦組織界限欠清。

圖1 軸位CT示第四腦室低密度影腫物(箭頭)，邊界欠清

1.2 方法手術(shù)標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片，行HE、免疫組化染色和糖原染色(D-PAS、AB/PAS)。免疫組化染色采用EliVision兩步法、DAB顯色，所用一抗包括EMA、GFAP、S-100、PR、CK(AE1/AE3)、CK7、CK20、TTF-1、CDX-2、Villin、vimentin、Ki-67、Syn、Olig-2、NeuN均購自福州邁新公司。

2 結(jié)果

2.1 眼觀灰白色碎組織數(shù)塊，總體積3 cm×2 cm×1 cm，切面灰黃、質(zhì)軟。

2.2 鏡檢鏡下腫瘤細胞密度中等，似上皮樣形態(tài)，圍繞血管疏密不均勻分布(圖2)，局部形成具有膠質(zhì)纖維間質(zhì)背景。瘤細胞形態(tài)較溫和，主要由兩類細胞組成：印戒樣細胞和圓形或卵形細胞。印戒樣細胞廣泛分布，胞質(zhì)圓而空亮，細胞核被擠向一側(cè)呈新月狀或印戒樣，胞界不清。腫瘤內(nèi)未見經(jīng)典室管膜瘤的血管周假菊形團和室管膜菊形，但部分區(qū)域可見腫瘤細胞圍繞膠質(zhì)纖維血管為軸心呈放射狀排列，似假菊形團外觀，血管與腫瘤細胞間細胞稀疏或無細胞區(qū)(圖3)；散在區(qū)域可見腫瘤細胞呈柱狀或立方狀圍繞中央圓形或狹長無細胞腔結(jié)構(gòu)(圖4)。腫瘤周邊可見乳頭狀室管膜瘤結(jié)構(gòu)。瘤細胞核分裂象不易見，未見腫瘤性壞死。

2.3 免疫表型瘤細胞S-100及vimentin彌漫弱至中等陽性(圖5)，CK(AE1/AE3)局部中等陽性，GFAP著重背景膠質(zhì)纖維及部分瘤細胞呈放射狀強陽性著色(圖6)，EMA散在多灶呈胞膜環(huán)狀和胞質(zhì)點狀弱至中等陽性(圖7)，PR約50%核陽性，Ki-67增殖指數(shù)低(圖8)。腫瘤細胞Olig-2、Syn、Neun、villin、CDX-2、TTF-1、CK7、CK20、CD45、CD20、HMB-45均陰性。D-PAS和AB/PAS特殊染色印戒樣瘤細胞胞質(zhì)內(nèi)均未見黏液和糖原。

②③④⑤⑥⑦⑧

2.4 病理診斷SRCE(WHO Ⅱ級)。

2.5 隨訪患者術(shù)后隨訪31個月，未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

3 討論

3.1 臨床特征室管膜瘤亞型種類多樣，SRCE罕見。Gessi等[4]曾評估過往16年室管膜瘤中SRCE的發(fā)病率僅為0.23%。1994年Zuppan等[5]首次報道2例，分別發(fā)生于左側(cè)腦室和第四腦室。檢索文獻已報道SRCE 9例[6-7]，其中男性2例，女性7例，年齡12～64歲，中位年齡44歲，平均41歲。發(fā)生部位：第四腦室2例、脊髓3例、左側(cè)腦室1例、左小腦半球1例、左側(cè)額葉1例和延髓1例。臨床癥狀以頭痛頭暈、惡心嘔吐、視覺障礙等為主訴。所有病例術(shù)前均行MRI檢查，增強掃描示腫瘤邊界較清楚，呈中度至明顯強化或環(huán)形強化影，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀或囊實性，常伴有腦室或腦干移位及腦積水。大體見腫瘤似有包膜，切開呈實性或囊實性，個別病例伴陳舊性出血[8]。

3.2 病理特征9例SRCE鏡下組織形態(tài)多呈低級別神經(jīng)上皮腫瘤形態(tài)，除Salazar等[6]報道的1例局部伴核分裂象增多、微血管增生等間變特征外，其余8例均為WHO Ⅱ級。SRCE呈中等細胞密度，所有病例均以瘤細胞胞質(zhì)透亮伴核偏位呈印戒狀為顯著特征。部分病例[7]清晰可見室管膜瘤菊形團和血管周假菊形團結(jié)構(gòu)，有力提示為室管膜瘤可能。其他特征包括腫瘤細胞形成狹長空腔似室管膜瘤裂隙及局灶鈣化和纖維化[6]。免疫組化具有非常重要輔助診斷意義，GFAP除瘤細胞表達外，且腫瘤背景呈纖維絲樣分布著色，尤以假菊形團結(jié)構(gòu)處較突出。亦表達S-100和vimentin。EMA在常見室管膜瘤亞型和SRCE中表達模式一致，瘤細胞胞質(zhì)環(huán)狀和點狀著色；但其在SRCE中陽性表達不一，有的甚至表達缺失[6]。此時透射電鏡下觀察瘤細胞超微結(jié)構(gòu)具有確診意義。通常印戒細胞指由于分泌產(chǎn)物、代謝物或細胞器過度增生等伴細胞核移位的氣球狀生長細胞。而電鏡下觀察SRCE瘤細胞內(nèi)可見單空泡或多空泡，未發(fā)現(xiàn)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或其他細胞器有關(guān)聯(lián)，周邊附著鞭毛小體，形成“拉鏈狀”中間鏈接。胞質(zhì)內(nèi)形成大量微絨毛排列的腺樣腔，腔內(nèi)纖毛散亂，基底結(jié)構(gòu)完整。從超微結(jié)構(gòu)上證實印戒細胞形態(tài)的瘤細胞具有室管膜細胞特征[4,7-8]。

3.3 鑒別診斷SRCE的診斷需排除其他原發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤，確診需結(jié)合組織病理學(xué)特征、免疫表型和影像學(xué)特征，與其他具有印戒細胞形態(tài)的腫瘤進行鑒別。(1)轉(zhuǎn)移性印戒細胞癌：消化道、乳腺等部位低黏附性癌的印戒細胞癌腦轉(zhuǎn)移，其多個上皮性免疫組化標(biāo)記和特定部位標(biāo)志物多呈陽性，如加做Villin、CDX-2、CK20、CK7、GATA-3可鑒別。特殊染色D-PAS及AB/PAS印戒瘤細胞胞質(zhì)內(nèi)可見黏液或糖原，而S-100、vimentin和GFAP均陰性，EMA未呈胞膜環(huán)狀陽性。本例SRCE中CK(AE1/AE3)呈中度陽性，易在上皮標(biāo)志物選擇不充分情況下誤診為轉(zhuǎn)移性癌。Vege等[9]曾回顧性評估52例不同室管膜瘤亞型的免疫標(biāo)志物表達情況，CK(AE1/AE3)陽性率可達98%，其他角蛋白標(biāo)志物亦可不同比率陽性。因此只選用單一角蛋白上皮標(biāo)記時易誤診。(2)透明細胞型室管膜瘤：瘤細胞胞核居中，因糖原聚集似少突膠質(zhì)細胞瘤樣伴核周空暈，胞質(zhì)透亮，可見典型室管膜瘤結(jié)構(gòu)。(3)印戒細胞型淋巴瘤：幾乎均發(fā)生于B細胞淋巴瘤，指在濾泡性淋巴瘤或彌漫大B細胞淋巴瘤中有10%～15%瘤細胞呈印戒樣。瘤細胞胞質(zhì)內(nèi)因免疫球蛋白聚積或異常質(zhì)膜循環(huán)而成印戒樣，免疫組化標(biāo)記CD20、CD45彌漫陽性，GFAP、S-100、EMA陰性。(4)室管膜瘤伴脂肪/空泡化生：多見于顱后窩室管膜瘤，脂肪樣或空泡狀細胞形態(tài)，細胞核位于空泡邊緣，病變常為灶性，罕見廣泛病變[10]。新鮮腫瘤組織用脂溶性染料可加以證實該亞型。脂肪和(或)空泡化生具體機制不清，當(dāng)病變廣泛，形態(tài)與SRCE亦難以區(qū)分。(5)印戒細胞型黑色素瘤：顱內(nèi)惡性黑色素瘤起源于軟腦膜，組織學(xué)特征多為彌漫性或腺樣分布，瘤細胞核受胞質(zhì)內(nèi)物質(zhì)作用被擠壓至一側(cè)呈印戒樣，核仁結(jié)構(gòu)不清，瘤組織內(nèi)可見黑色素顆粒沉積[11]。免疫組化標(biāo)記S-100、HMB-45和Melan-A均陽性。(6)顱內(nèi)脂肪瘤：一種顱內(nèi)罕見中樞神經(jīng)組織發(fā)育異常所致的良性腫瘤，好發(fā)于中線部位，以胼胝體區(qū)最多見[12]。腫瘤外觀呈黃色、伴油膩感團塊物，鏡下由被纖維組織分隔的成熟脂肪細胞組成，不可見血管周圍假菊形團結(jié)構(gòu)，免疫組化標(biāo)記GFAP和EMA均陰性。(7)伴印戒細胞樣分化的膠質(zhì)母細胞瘤：Figurelli等[13]和涂媛等[14]各報道1例中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)母細胞瘤伴印戒細胞樣分化，患者均為青年人，腫瘤光鏡下主要由膠質(zhì)分化的細胞組成，腫瘤細胞異型性顯著、核深染，可見柵欄狀壞死，部分區(qū)域腫瘤細胞呈印戒樣和神經(jīng)節(jié)樣細胞分化。(8)中樞神經(jīng)細胞瘤：由形態(tài)一致伴神經(jīng)元分化的圓形細胞構(gòu)成，其亦可形成無核區(qū)，但背景為神經(jīng)纖維，可見神經(jīng)氈分化，免疫組化標(biāo)記Syn和NeuN陽性，而GFAP和EMA陰性。

3.4 治療及預(yù)后目前為止SRCE的生物學(xué)行為和預(yù)后尚不明確，手術(shù)最大程度切除腫瘤為首選且最有效的治療手段。根治性切除對于次全切除術(shù)和術(shù)后放療后復(fù)發(fā)的SRCE治療有效[15]。輔助放療通常用于局部伴高級別室管膜瘤完全切除后或懷疑術(shù)后腫瘤殘留，亦可采用以鉑為基礎(chǔ)的化療[7]。文獻報道9例和本例SRCE均以手術(shù)切除或2次術(shù)后未予以放、化療，隨訪時間2～31個月，未見腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

SRCE的診斷存在誤診風(fēng)險，尤其是在小活檢或冷凍病理切片時。缺乏室管膜瘤典型組織學(xué)特征時，這類罕見變異亞型通常難以診斷。建議對標(biāo)本進行全面鑒別，并行免疫組化標(biāo)記加以確認，以排除潛在的形似腫瘤。反之，當(dāng)發(fā)生于年輕人腦室系統(tǒng)或脊髓腫瘤，邊界尚清，鏡下見廣泛印戒細胞分布時亦勿忘記該特殊亞型室管膜瘤。