膿毒癥并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征的危險因素及預(yù)測評分研究 進展

張芮豪，夏金根，詹慶元*

1中日友好醫(yī)院呼吸中心/呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科；北京 100029；2國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100029；3北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中日友好臨床醫(yī)學(xué)研究所，北京 100029

膿毒癥(sepsis)是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(systematic inflammatory response syndrome，SIRS)，可通過嚴重的肺部感染直接造成肺損傷，或因其他部位的嚴重感染間接造成肺損傷，進而發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)[1]。膿毒癥是ARDS最常見的誘因，25%～50%的ARDS是由膿毒癥引起的[2-3]。膿毒癥相關(guān)ARDS不同于非膿毒癥相關(guān)ARDS，兩者的臨床特點、預(yù)后[4-5]及炎性因子等生物標志物水平[5-6]均具有明顯差異。ARDS為ICU內(nèi)常見的危重癥，病死率為30%～40%[7]?；颊咦≡浩陂g發(fā)生ARDS意味著病死率更高，出院后長期預(yù)后更差[8]，醫(yī)療負擔(dān)更重[9]。而且ARDS的治療難度大，藥物治療效果差[7]，目前仍是采取以肺保護性通氣、嚴格的液體管理及體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)等器官支持為主的治療策略[7,10]。 一項國際性多中心前瞻性研究表明，對于未發(fā)生ARDS的患者臨床管理具有較大提升空間[10]。因此，很多學(xué)者主張早期識別急性肺損傷(acute lung injury，ALI)，以降低ARDS的發(fā)病率[11]。但在實際臨床工作中，絕大多數(shù)患者雖然有風(fēng)險，但最終未發(fā)生ALI/ARDS[12]。因此應(yīng)早期準確識別并篩選合適的人群進行肺保護等干預(yù)策略[13]。

近10年來，有關(guān)早期識別ALI/ARDS的危險因素及預(yù)測評分研究較多，其中最受關(guān)注的是肺損傷預(yù)測評分(lung injury prediction score，LIPS)，并有許多研究在LIPS的基礎(chǔ)上進行了簡化，或是在LIPS的基礎(chǔ)上加入一些生物標志物。有研究在對膿毒癥相關(guān)ARDS進一步分類時發(fā)現(xiàn)，肺部感染較其他部位感染發(fā)生ARDS的風(fēng)險更高[14]，因此，肺部感染發(fā)生ARDS的危險因素也值得關(guān)注。本文就膿毒癥患者及肺部感染患者發(fā)生ARDS的危險因素、ALI/ARDS預(yù)測評分、LIPS衍生評分的研究進展進行綜述。

1 發(fā)生ARDS的危險因素

1.1 膿毒癥患者發(fā)生ARDS的危險因素 對于膿毒癥患者，根據(jù)疾病階段不同可分為：①基于SIR S標準定義的膿毒癥患者；②與器官功能障礙、低灌注或低血壓有關(guān)的嚴重膿毒癥患者； ③合并不能被其他原因解釋的、以低血壓為特征的、急性循環(huán)衰竭的膿毒性休克患者[15]。

1.1.1 基于SIRS標準定義的膿毒癥 Seethala等[16]發(fā)現(xiàn)，6%的急診膿毒癥患者發(fā)生了ARDS，且病死率明顯增高；APACHE Ⅱ評分、年齡、早期液體給藥量、肺源性膿毒癥、休克、胰腺炎和急腹癥與ARDS的發(fā)生有關(guān)。此外，Seethala等[16]指出，液體管理是唯一可以改變的暴露因素，尤其對于未休克的膿毒癥患者應(yīng)實行嚴格的液體管理，需要根據(jù)膿毒癥的嚴重程度確定最佳早期復(fù)蘇策略，尋找ARDS與休克之間的平衡。而基于序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment，SDFA)的Sepsis 3.0定義重視對器官功能障礙的評估[17]，對于膿毒癥患者，除肺臟以外的其他臟器功能也與ARDS密切相關(guān)。發(fā)生ARDS的患者入ICU時常合并其他臟器功能不全，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)及凝血系統(tǒng)功能不全是膿毒癥患者發(fā)生ARDS的危險因素[18]。血管生成素2(angiopoietin-2，ANG-2)是一種調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞通透性的促炎細胞因子[19]，血ANG-2水平升高對ARDS的發(fā)生具有預(yù)測價值[20-22]。Ioakeimidou等[23]研究了膿毒癥進展過程中炎性介質(zhì)的變化，發(fā)現(xiàn)血ANG-2水平升高與膿毒癥患者發(fā)生休克及ARDS等病情惡化相關(guān)。

1.1.2 嚴重膿毒癥 Mikkelsen等[24]發(fā)現(xiàn)，LIPS評分、入院早期血清乳酸水平是ARDS發(fā)展的獨立危險因素。此外，休克作為ARDS的危險因素，對急診和ICU患者的影響不同：急診中僅12%的休克患者發(fā)生ARDS[24]，而ICU中近40%的感染性休克患者發(fā)生ARDS[12,25]。

1.1.3 膿毒性休克 內(nèi)皮細胞損傷介導(dǎo)了器官衰竭，內(nèi)皮細胞特異性分子(Endocan)作為一種生物標志物，其水平降低可作為預(yù)測器官衰竭(包括呼吸衰竭)的危險因素[26]。既往研究發(fā)現(xiàn)，酗酒史[27]、 低白蛋白血癥[28]、輸血史[29]、肺部感染[3]及糖尿病史[30]與ALI的發(fā)生相關(guān)，而ALI發(fā)展的時間常不能明確，難以區(qū)分風(fēng)險因素與治療的影響。Iscimen等[25]研究發(fā)現(xiàn)，延遲治療休克和感染后，近50%的膿毒性休克患者發(fā)生ALI/ARDS，且大多數(shù)患者是在膿毒性休克12 h內(nèi)發(fā)生ALI；將ALI的危險因子(最近的化療、輸血、誤吸、糖尿病和酗酒史)調(diào)整一致后，ALI的發(fā)生與休克治療延遲、感染控制不足、呼吸頻率較快明顯相關(guān)，且發(fā)生ALI/ARDS的患者病死率也明顯增高。因此，評估ARDS的發(fā)生風(fēng)險及發(fā)生時間需要考慮抗休克及抗感染治療開始時間等治療策略的影響。

Endocan是由肺內(nèi)皮細胞在促炎癥反應(yīng)時分泌的一種蛋白多糖[31]，可以抑制ALI時白細胞的滲出，從而發(fā)揮潛在的肺保護作用[32]。膿毒癥患者血Endocan水平升高是其病情惡化的標志，也是ARDS的獨立危險因素[23]。但Palud等[26]及Gaudet等[33]的研究表明，嚴重膿毒癥及膿毒性休克患者入I CU 時低水平的E n d o c a n 也具有臨床意義，血Endocan<2.54 ng/ml可以預(yù)測72 h時ARDS的發(fā)生。對于早期及病情較輕的膿毒癥患者，Endocan水平持續(xù)升高常常提示ARDS的發(fā)展；而嚴重膿毒癥及感染性休克患者若反常地表現(xiàn)為Endocan低水平，則可能對ARDS的發(fā)生有提示作用。Endocan對于ARDS的預(yù)測作用尚未完全明確，需要進一步深入研究。

1.2 肺部感染患者發(fā)生ARDS的危險因素 肺部感染者發(fā)生ARDS的危險較其他部位感染者更高[14]，因此應(yīng)更加重視肺部感染患者的病情進展。病原體類型對于ALI/ARDS的發(fā)展有一定影響。一項回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，細菌性肺炎患者ALI/ARDS的發(fā)病率低于真菌、病毒和混合感染患者[34]；進一步對年齡、性別及特定病原體等變量進行控制后發(fā)現(xiàn)，肺炎患者ALI/ARDS的獨立預(yù)測因子為基礎(chǔ)疾病的嚴重程度、不適當(dāng)?shù)某跏伎咕委熞约拜斞猍34]。

重癥肺炎作為肺源性ARDS的主要誘因，常因其與ARDS具有相似的危險因素、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)[35]，導(dǎo)致兩者鑒別診斷十分困難[3]。因此，臨床工作者很難在早期識別重癥肺炎患者ARDS的發(fā)生發(fā)展。Luo等[36]對入ICU時診斷為嚴重肺炎的患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與未發(fā)生ARDS的患者相比，發(fā)生ARDS的患者入院前病程較短，肺損傷評分(lung injury score，LIS)[37]、體溫、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)和C反應(yīng)蛋白水平、呼氣末正壓(positive end expiratory pressure，PEEP)、吸氣相氣道正壓(expiratory airway pressure，EPAP)、有創(chuàng)和無創(chuàng)機械通氣時的吸氧濃度、有創(chuàng)機械通氣的比例以及鎮(zhèn)靜和肌松藥物用量較高，Marshall評分和SOFA評分、氧飽和度、氧合指數(shù)、血尿素氮和肌紅蛋白水平、合并心血管和胃腸道疾病的比例以及下肢水腫比例較低。其中，血清Fib和PEEP有助于早期識別ARDS，并且Fib>5.15 g/L、PEEP>6.5 cmH2O預(yù)測ALI/ARDS的敏感度和特異度較高。對ICU社區(qū)性獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)且需要機械通氣的患者，SOFA評分及入院前抗生素應(yīng)用史是ARDS的獨立危險因素，而吸入皮質(zhì)類固醇治療史是ARDS的保護因素[38]。

2 預(yù)測評分研究方法

2.1 LIPS評分 LIPS評分最初在2011年一項由Trillo-Alvarez等[39]發(fā)表的單中心觀察研究中提出，以有ALI/ARDS危險因素(高危創(chuàng)傷、高危手術(shù)、膿毒癥、休克、肺炎、誤吸和胰腺炎)的成人患者為研究對象，報告了一個ALI/ARDS的預(yù)測模型，其中包括入ICU 6h內(nèi)所獲取的危險因素和風(fēng)險調(diào)節(jié)因子(表1)。同年Gajic等[40]發(fā)表了一項大樣本多中心觀察研究，研究對象與Trillo-Alvarez等[39]的研究相似，以驗證和完善LIPS評分為目的。經(jīng)Gajic等[40]完善的LIPS評分(表2)可在疾病早期和入ICU前確定ALI/ARDS的高風(fēng)險患者(LIPS評分≥4分)，并得到了廣泛的認可，但存在以下局限性：第一，LIPS評分是對于所有出現(xiàn)ALI/ARDS危險因素患者的預(yù)測評分，如前所述，膿毒癥相關(guān)ARDS與其他原因所致ARDS的臨床特點不同，預(yù)測標準可能會有差異，因此可能并不能完全適合膿毒癥患者，需要更廣泛的研究進一步驗證；第二，LIPS評分主要收集早期急診入院及術(shù)前患者的數(shù)據(jù)，評分項目未納入初步的臨床檢驗數(shù)據(jù)，而對于很多已經(jīng)初步完善了實驗室檢查及疾病嚴重程度評估的ICU及住院患者，這些數(shù)據(jù)可能對提高預(yù)測的敏感度和準確性具有重要意義，因此需要對ICU等其他住院患者進行更深一步的研究；第三，有學(xué)者指出，LIPS評分≥4分的標準不適用于非急診住院患者，可能出現(xiàn)敏感度(90.3%)較高但對ARDS的特異度(30.9%)和陽性預(yù)測值(17.3%)過低的情況[41]，所以針對不同患者尤其是病情較重的患者，LIPS評分的最佳截斷值仍需進一步研究[41-42]。

Levitt等[43]通過分析急性雙肺陰影患者的數(shù)據(jù)，建立了由3個變量組成的早期急性肺損傷(early acute lung injury，EALI)評分，用于識別發(fā)生ARDS前需要正壓通氣的肺損傷患者(表3)，若EALI評分≥2分，則考慮為可能進展至需要正壓通氣的ALI。與LIPS評分相比，EALI評分的陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值較高，但Levitt等[43]的研究為單中心研究，需要進行更嚴格的驗證，其對于膿毒癥患者呼吸支持的指導(dǎo)意義仍待進一步研究。

表1 LIPS評分*Tab.1 Lung injury prediction score*

表2 LIPS完善評分*Tab.2 Consummate lung injury prediction score*

表3 EALI評分*Tab.3 Early acute lung injury score*

2.2 LIPS衍生評分 LIPS評分雖可在早期篩選有ARDS風(fēng)險的患者，但準確性差，評分項目相對過多，且未納入生物標志物。有研究以LIPS評分為基礎(chǔ)，對其進行簡化或與生物標志物相結(jié)合進行ARDS預(yù)測分析，均較LIPS評分本身更具優(yōu)勢[18-19]。

Xie等[44]進行了基于中國人群的觀察性多中心隊列研究，以入ICU時有ARDS危險因素的患者為研究對象，收集了入ICU前24 h及入ICU時的數(shù)據(jù)，建立了簡化的ARDS預(yù)測評分系統(tǒng)(modified ARDS prediction score，MAPS；表4)，并對MAPS評分和LIPS評分進行比較，發(fā)現(xiàn)前者能更好地預(yù)測ARDS的發(fā)展(MAPS評分>4分)，具有更高的預(yù)測價值，且更適用于可能進入ICU的患者。但該研究樣本量較少，時間跨度較短，可能不能完全適合其他患者。

ARDS作為不可控制的肺部炎癥反應(yīng)，特點為可引起中性粒細胞活化和血管內(nèi)皮細胞損傷[7]。ARDS患者血清炎性因子如IL-6、IL-8[45]及ANG-2水平[46]顯著增高，但并未發(fā)現(xiàn)可以很好地預(yù)測ARDS發(fā)生發(fā)展的單一生物標志物。Xu等[22]的研究將基于臨床數(shù)據(jù)建立的LIPS評分及APACHE Ⅱ評分與上述生物標志物相結(jié)合，對ARDS的發(fā)生發(fā)展進行預(yù)測，發(fā)現(xiàn)LIPS評分+ANG-2組合模型對ARDS的預(yù)測能力最好；進一步比較入院前未進行醫(yī)療干預(yù)和入院前進行了醫(yī)療干預(yù)的兩組患者，發(fā)現(xiàn)該組合模型仍表現(xiàn)出較好的預(yù)測能力，表明LIPS評分+ANG-2模型更適用于預(yù)測復(fù)雜臨床情況下ARDS的發(fā)生和發(fā)展。

表4 MAPS評分*Tab.4 Modified ARDS prediction score*

3 總結(jié)與展望

綜上所述，膿毒癥患者發(fā)生ARDS的危險因素主要包括以下方面：①基礎(chǔ)疾病，如糖尿病、免疫抑制狀態(tài)、低白蛋白血癥、飲酒史等；②疾病嚴重程度，如SOFA評分、APACHE Ⅱ評分、休克、需氧量等；③臨床特點，如是否為肺源性感染、病原微生物種類、合并癥類型等；④治療的影響，如早期抗生素、糖皮質(zhì)激素的使用，早期液體管理，呼吸支持方式等；⑤生物標志物，如血ANG-2、Endocan等的水平。關(guān)于ALI/ARDS的預(yù)測評分仍相對較少，且應(yīng)用不廣泛，LIPS評分需要進一步簡化并納入生物標志物以提高其靈敏度及特異度，目前尚無針對膿毒癥患者ARDS的預(yù)測評分，未來需要結(jié)合膿毒癥相關(guān)ARDS的特點進一步研究。