多黏菌素B對(duì)碳青霉烯類耐藥菌醫(yī)院獲得性高齡肺炎患者的臨床療效與安全性評(píng)價(jià)

吳炯熇，劉婷婷，袁亞平，王超，方向群，李洪霞*

1解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100853

醫(yī)院獲得性肺炎(hospital-acquired pneumonia，HAP)是住院患者常見的死亡原因，重癥患者感染后病死率高達(dá)15.5%～38.2%[1]。碳青霉烯類耐藥菌是HAP的常見感染菌，對(duì)長(zhǎng)期住院患者而言具有感染率高、病死率高的特點(diǎn)，高齡老年人更易罹患且預(yù)后不佳[2-3]。碳青霉烯類耐藥菌主要包含碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌等，這些細(xì)菌對(duì)絕大多數(shù)的抗生素(除多黏菌素、替加環(huán)素及某些氨基糖苷類外)均耐藥[4-5]。多黏菌素B和替加環(huán)素被認(rèn)為是治療碳青霉烯類耐藥菌感染的“最后手段”[6]。國(guó)內(nèi)外關(guān)于替加環(huán)素的臨床研究很多[7-8]，也積累了大量臨床經(jīng)驗(yàn)，目前針對(duì)多黏菌素B的研究主要集中在其體外抗菌活性及在動(dòng)物感染模型中的有效性與安全性[9-11]， 相關(guān)臨床研究較為欠缺，尤其是關(guān)于治療高齡患者碳青霉烯類耐藥菌HAP的臨床研究更是少見。本研究回顧性分析高齡患者接受多黏菌素B或替加環(huán)素聯(lián)合美羅培南治療碳青霉烯類耐藥菌HAP的療效及轉(zhuǎn)歸，探討多黏菌素B的臨床治療效果及安全性，旨在為多黏菌素B的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2017年1月－2019年12月在解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心因確診碳青霉烯類耐藥菌HAP而住院，且接受多黏菌素B或替加環(huán)素聯(lián)合治療的44例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥85歲；(2)HAP確診[1]。治療前未處于病原感染的潛伏期，住院48 h后發(fā)生肺炎；胸部X線或CT呈現(xiàn)新出現(xiàn)或進(jìn)展性實(shí)變影、浸潤(rùn)影或磨玻璃影，并出現(xiàn)以下情況中2條或以上：①體溫＞38 ℃； ②膿性氣道分泌物；③外周血白細(xì)胞數(shù)＞10×109/L或＜4×109/L；(3)碳青霉烯類耐藥菌確診：美羅培南、亞胺培南MIC≥4 mg/L，厄他培南MIC≥2 mg/L； (4)替加環(huán)素聯(lián)合美羅培南或多黏菌素B聯(lián)合美羅培南的用藥療程≥7 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腎功能嚴(yán)重異常(慢性腎臟病3期及以上或急性腎損傷)或接受血液透析的患者；(2)肝衰竭(Child-Pugh C級(jí)及以上)患者；(3)治療期間接受輸血治療、使用促血小板生成素或紅細(xì)胞生成素等治療的患者；(4)痰培養(yǎng)為銅綠假單胞菌的患者；(5)無慢性病或其他基礎(chǔ)性疾病的患者；(6)對(duì)多黏菌素B或替加環(huán)素過敏等其他不適宜使用該類藥物的患者。本研究通過解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 分組情況及給藥方案

1.2.1 分組情況 44例患者按治療方案分為兩組：多黏菌素B與美羅培南聯(lián)合治療組(多黏菌素B組)；替加環(huán)素與美羅培南聯(lián)合治療組(替加環(huán)素組)。

1.2.2 給藥方案 多黏菌素B組：注射用硫酸多黏菌素B(上海第一生化藥業(yè)有限公司，每日劑量75萬～100萬單位，分2次靜脈滴注)+注射用美羅培南(Sumitomo Dainippon Pharma Co.，Ltd，2.5～3.0 g/d， 分3次靜脈滴注)。替加環(huán)素組：注射用替加環(huán)素[惠氏制藥，50 mg(首劑100 mg)，1次/12 h，靜脈滴注]+注射用美羅培南(Sumitomo Dainippon Pharma Co.，Ltd，2.5～3.0 g/d，分3次靜脈滴注)。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 療效指標(biāo)

1.3.1.1 臨床有效率 臨床有效率(%)=(治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。療效觀察時(shí)間：聯(lián)合治療第7天。臨床結(jié)局的判定標(biāo)準(zhǔn)：①治愈，臨床癥狀和體征完全消失，實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)、影像學(xué)、 病原學(xué)檢查結(jié)果均顯示正常者；②好轉(zhuǎn)，未達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)，臨床癥狀和體征、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)、影像學(xué)、病原學(xué)檢查結(jié)果中至少一項(xiàng)較治療前有所改善，余各項(xiàng)較治療前無惡化[1]。

1.3.1.2 微生物清除率 微生物清除率=(清除數(shù)+未清除數(shù))/總數(shù)×100%。療效觀察時(shí)間：聯(lián)合治療第7天；微生物清除判定標(biāo)準(zhǔn)：①微生物清除，在治療結(jié)束時(shí)，痰培養(yǎng)中未發(fā)現(xiàn)原病原菌；②微生物未清除，治療結(jié)束時(shí)痰培養(yǎng)結(jié)果持續(xù)陽性或出現(xiàn)二重感染[1]。

1.3.1.3 炎癥指標(biāo)變化 所有患者在給予多黏菌素B或替加環(huán)素聯(lián)合治療前及治療后第7天檢測(cè)外周血白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞比值、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原，比較治療前后變化值。

1.3.1.4 病死率 所有患者首次治療后30 d內(nèi)的病死率。

1.3.2 安全性指標(biāo) 即不良反應(yīng)發(fā)生率。在治療第7天進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢驗(yàn)，觀察肝腎功能和骨髓抑制情況；觀察整體治療過程中皮膚色素沉著情況。不良反應(yīng)包括：

(1)急性腎損傷：①48 h內(nèi)，血肌酐增加值≥26.5 μmol/L (≥0.3 mg/dl)；②7 d內(nèi)，血清肌酐水平增高至基線值的1.5倍及以上；③每小時(shí)尿量＜0.5 ml/kg并且持續(xù)超過6 h。符合上述3條中的任一條即可診斷[12]。

(2)肝功能損傷：①轉(zhuǎn)氨酶升高：轉(zhuǎn)氨酶較治療前升高且超過正常值范圍(0～40 U/L)；②膽紅素升高：膽紅素較治療前升高且超過正常值范圍(0～21 μmol/L)。

(3)骨髓抑制：白細(xì)胞≤3.9×109/L、血小板≤99×109/L，或血紅蛋白≤119 g/L(男)/≤109 g/L (女)[13]。

(4)皮膚情況：用藥期間有無皮疹、皮疹類型以及皮膚色澤改變情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)于定量資料，正態(tài)資料采用±s表示，非正態(tài)資料采用M(Q1，Q3)表示。定量資料兩組間比較，若符合正態(tài)性和方差齊性，則采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析；若不滿足正態(tài)性或方差齊性，則采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析。定性資料用例(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間的比較分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 本研究共納入44例患者，其中多黏菌素B組20例，替加環(huán)素組24例，兩組均聯(lián)合美羅培南抗感染治療，且美羅培南MIC≥16 μg/ml 的患者比例差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(80.0% vs. 83.3%，P＞0.05)。此外，兩組年齡、性別、APACHE Ⅱ評(píng)分、基礎(chǔ)疾病患病率以及感染菌種比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表1)。

2.2 臨床療效及預(yù)后比較 多黏菌素B組降鈣素原7 d內(nèi)變化值明顯大于替加環(huán)素組(P<0.05)；兩組間臨床療效及預(yù)后指標(biāo)，即臨床有效率、微生物清除率、30 d病死率以及其余炎性指標(biāo)7 d內(nèi)變化值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

2.3 藥物安全性比較 多黏菌素B組膽紅素升高發(fā)生率明顯低于替加環(huán)素組(P<0.05)，但多黏菌素B組皮膚色素沉著發(fā)生率較高(P<0.05)，有35%(7/20)的患者出現(xiàn)皮膚色素沉著，停藥1～2個(gè)月后改善，且向陽側(cè)病房患者皮膚色素沉著的發(fā)生率明顯高于背陽側(cè)病房[66.7%(6/9) vs. 9.1%(1/11)，P<0.05]。兩組間其他不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，表3)。

表1 兩組高齡肺炎患者一般資料比較Tab.1 Comparison of basic characteristics of patients with different treatment

表2 兩組高齡肺炎患者臨床療效及預(yù)后比較Tab.2 Comparison of clinical efficacy and prognosis of patients with different treatment

3 討 論

以碳青霉烯類耐藥菌為代表的廣泛耐藥革蘭陰性菌所造成的感染是目前抗感染治療中非常棘手的一個(gè)問題，臨床上常選用兩種或兩種以上的抗生素聯(lián)合治療[14]。本研究的兩種治療方案中，多黏菌素B聯(lián)合美羅培南的臨床有效率為65.0%(13/20)，替加環(huán)素聯(lián)合美羅培南的有效率為58.3%(14/24)，與既往報(bào)道[15-19]中多黏菌素B或替加環(huán)素聯(lián)合治療碳青霉烯類耐藥菌的臨床有效率(50%～85%)基本相當(dāng)。目前多黏菌素B在高齡患者中應(yīng)用較少且總體用藥時(shí)間不盡相同，為了減少用藥時(shí)間不同對(duì)臨床療效的影響和盡可能地入組更多患者，筆者參考國(guó)內(nèi)外類似研究[15-19]，將療效評(píng)估時(shí)間定為聯(lián)合治療第7天。本研究聯(lián)合治療的時(shí)間多為7～14 d。

表3 兩組高齡肺炎患者藥物安全性比較[例(%)]Tab.3 Comparison of drug safety of patients with different treatment [n(%)]

此外，本研究中，多黏菌素B組與替加環(huán)素組30 d病死率分別為25.0%和20.8%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。有回顧性研究[20]分析了20項(xiàng)研究共889例碳青霉烯類耐藥菌感染患者，其中接受多黏菌素B 聯(lián)合治療的患者病死率為27.5%(63/229)，接受替加環(huán)素聯(lián)合治療的患者病死率為24.4%(42/172)，該研究未明確患者年齡，而本研究中所有入組患者均為高齡，但兩個(gè)研究病死率相近。高齡是否增加多黏菌素B或替加環(huán)素相關(guān)死亡尚需更多研究證實(shí)。

多黏菌素B腎毒性較多黏菌素E降低，這是由于多黏菌素B是通過生化技術(shù)用D-苯丙氨酸取代多黏菌素E中的D-亮氨酸單鏈而得，主要通過非腎臟途徑清除[21]。本研究同樣發(fā)現(xiàn)多黏菌素B腎毒性較小，用藥過程中患者均未出現(xiàn)急性腎損傷，Kodiyanplakkal等[15]發(fā)現(xiàn)靜脈應(yīng)用多黏菌素B急性腎損傷發(fā)生率可達(dá)25%，與本研究不一致，可能是由于Kodiyanplakkal的研究中多黏菌素B使用劑量較本研究偏高，并且與本研究相比，Kodiyanplakkal等入組了部分低血壓休克或具有嚴(yán)重腎臟基礎(chǔ)疾病的患者，導(dǎo)致其急性腎損傷發(fā)生率偏高。替加環(huán)素是四環(huán)素類藥物，主要通過膽道途徑或糞便排泄[22]，本研究及目前檢索到的文獻(xiàn)均未發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素有明顯腎毒性。

兩組患者中均出現(xiàn)了轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素升高的情況，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)或谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspertate aminotransferase，AST)升高發(fā)生率組間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而替加環(huán)素組膽紅素升高發(fā)生率明顯多于高黏菌素B組(P<0.05)，這可能是因?yàn)樘婕迎h(huán)素主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄，與多黏菌素B排泄途徑不同。Hasan等[23]的研究中使用常規(guī)劑量替加環(huán)素治療多藥耐藥菌(multiple drug resistance，MDR)感染，在用藥第5天發(fā)現(xiàn)23.81%(5/21)、28.57%(6/21)和19.05%(4/21)的患者出現(xiàn)ALT、AST或膽紅素升高，發(fā)生率較本研究偏低，這可能是由于該研究與本研究相比入組患者平均年齡偏低(53.67歲 vs. 94.67歲)及臨床評(píng)估時(shí)用藥時(shí)間偏短(5 d vs. 7 d)。本研究是針對(duì)碳青霉烯類耐藥菌所致的HAP患者，多數(shù)患者對(duì)美羅培南高度耐藥，從倫理的角度出發(fā)，未設(shè)置美羅培南加等量生理鹽水這一對(duì)照，且兩組治療中均包含美羅培南，因而美羅培南對(duì)組間肝功能差異影響不大。

此外，本研究多黏菌素B 組中觀察到了35.0%(7/20)的患者出現(xiàn)明顯皮膚色素沉著，停藥1～2個(gè)月有所改善。國(guó)外也有相關(guān)研究報(bào)道了多黏菌素B可以引起皮膚色素沉著，認(rèn)為可能是由于多黏菌素B誘導(dǎo)了組胺的釋放和黑色素的合成[24-25]。本研究中向陽側(cè)病房患者皮膚色素沉著的發(fā)生率明顯高于背陽側(cè)病房，據(jù)目前檢索情況，國(guó)內(nèi)外尚未有類似報(bào)道。筆者推測(cè)光照能夠促進(jìn)多黏菌素B引起皮膚色素沉著，在多黏菌素B使用過程中或許可以通過避光改善皮膚色素沉著情況。

本研究中，多黏菌素B與替加環(huán)素聯(lián)合美羅培南對(duì)高齡老人碳青霉烯類耐藥菌HAP的抗感染療效無明顯差異；在藥物安全性方面，多黏菌素B組膽紅素升高發(fā)生率明顯低于替加環(huán)素組，而皮膚色素沉著發(fā)生率較高，且光照對(duì)多黏菌素B引起的皮膚色素沉著可能起到促進(jìn)作用，治療過程中兩組均無急性腎損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

本研究尚有一些不足之處：一是樣本量較小且為單中心研究；二是仍需大規(guī)模臨床研究驗(yàn)證光照促進(jìn)多黏菌素B引起皮膚色素沉著；三是由于高齡老年人的特性，部分患者為癡呆狀態(tài)，藥物主觀性不良反應(yīng)如惡心、嗜睡以及頭暈、共濟(jì)失調(diào)等神經(jīng)毒性等難以統(tǒng)計(jì)說明。