新型冠狀病毒肺炎疫情防控相關(guān)進展

李蘭娟 朱雪靈

2019年12月，一種不明原因的肺炎在湖北武漢爆發(fā)，并在全國各地大面積傳播[1-2]。2020年1月初，科學(xué)家們將這一病毒從感染患者中分離出；2月11日，國際病毒分類委員會將該病毒命名為2019新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARSCoV-2）；2月11日，WHO正式將這一疾病命名為新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）[3]。3月11日，WHO認(rèn)定COVID-19為大流行病。為應(yīng)對這一重大突發(fā)傳染病，1月3日凌晨國家衛(wèi)生健康委員會派出專家組制定了《武漢不明原因的病毒性肺炎診療方案（試行）》。截至8月19日，我國COVID-19診療方案已更新到第八版。同時WHO也不斷細(xì)化和完善關(guān)于COVID-19疫情防控的指導(dǎo)文件。

目前，全球范圍內(nèi)第二波COVID-19疫情來勢兇猛。根據(jù)WHO11月18日發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，全球單日新增病例達(dá)45萬例[4]，許多國家重新封城，而我國境外輸入病例逐漸增多，COVID-19的防控工作進入到新的階段。雖然我國對于如何篩查、確診和治療COVID-19感染患者已經(jīng)有了一套相對成熟的診療方案，但仍迫切需要全面了解COVID-19發(fā)病機制并研制出針對病毒的特效藥和預(yù)防病毒感染的疫苗等。本文就COVID-19疫情防控相關(guān)進展作一述評。

1 病原學(xué)

1.1 病毒結(jié)構(gòu) SARS-CoV-2是一種新型的β屬的有包膜的冠狀正鏈單鏈RNA病毒[5-6]，是已知的、可以感染人類的第7種冠狀病毒。該病毒含有4種結(jié)構(gòu)蛋白，分別是核蛋白（N蛋白）、病毒包膜（E蛋白）、基質(zhì)蛋白（M蛋白）和刺突蛋白（S蛋白）[7]。N蛋白包裹RNA基因組形成核衣殼，M蛋白與核衣殼形成核心結(jié)構(gòu)，同時與E蛋白、S蛋白共同形成病毒包膜[8]。與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）相似，SARS-CoV-2的S蛋白包含負(fù)責(zé)與宿主細(xì)胞受體結(jié)合的S1亞基和負(fù)責(zé)病毒包膜與細(xì)胞膜融合的S2亞單位，通過S1的受體結(jié)合域（RBD）與細(xì)胞表面受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）結(jié)合，從而使病毒進入細(xì)胞[9]，因此S蛋白是感染后產(chǎn)生中和抗體的主要靶抗原，也是藥物治療和疫苗設(shè)計的靶標(biāo)[10]。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2的S蛋白有1個Furin裂解位點，S蛋白的活化需要通過Furin樣蛋白酶裂解S1/S2，該位點使得SARS-CoV-2的S蛋白有別于SARS-CoV的S蛋白，可能增加SARS-CoV-2的傳播性并改變其致病性[10]。通過冷凍電子顯微鏡，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2的S蛋白三聚體存在多種構(gòu)象狀態(tài)，3個RBD分別顯示出“向上”或“向下”2種不同的方向。當(dāng)S1亞基的RBD處于“向下”構(gòu)象狀態(tài)時，病毒與細(xì)胞無法結(jié)合；而當(dāng)S1亞基的RBD處于“向上”構(gòu)象狀態(tài)時，S1亞基可以與細(xì)胞受體相結(jié)合，從而破壞S蛋白三聚體融合前構(gòu)象的穩(wěn)定性，導(dǎo)致S1亞基脫落，并從S2亞基過度到融合后的針狀構(gòu)象，具有3個同軸纏繞的螺旋[10-12]。

最近，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院傳染病診治國家重點實驗室李蘭娟院士的課題組與清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李賽研究員的課題組進行合作，利用高分辨冷凍電鏡斷層成像技術(shù)揭示了SARS-CoV-2的分子結(jié)構(gòu)，原位解析了病毒表面S蛋白的數(shù)量、天然構(gòu)象、分布及糖基化組成，開創(chuàng)性地揭示了SARS-CoV-2核糖N蛋白復(fù)合物（RNPs）的天然結(jié)構(gòu)及其分子組裝機制[13]。該研究發(fā)現(xiàn)，相比于其他囊膜病毒，SARS-CoV-2的S蛋白在病毒表面分布隨機且拷貝數(shù)較少，平均約30個，僅為流感病毒的1/10～1/5。S蛋白在靠近病毒囊膜的莖部區(qū)柔性較大，使其能夠在病毒表面自由旋轉(zhuǎn)甚至可能游走，就像“鏈錘”一樣。這個特性使得SARS-CoV-2在侵染細(xì)胞時，或可自由調(diào)整S蛋白的方位，方便與單個甚至多個受體結(jié)合，這可能是它高傳染性的原因之一。S蛋白在天然病毒表面可呈現(xiàn)兩種狀態(tài)，其中97%處于融合前狀態(tài)，3%處于融合后狀態(tài)。融合前狀態(tài)又有RBD閉合（54%）、抬起（46%）兩種子狀態(tài)，只有抬起狀態(tài)的RBD才能和ACE2受體結(jié)合。一般而言，S蛋白只有受到pH變化、受體結(jié)合等因子觸發(fā)時，才會向融合后狀態(tài)轉(zhuǎn)變，而SARS-CoV-2帶有疑似“自發(fā)”的融合后狀態(tài)。這種狀態(tài)的S蛋白已經(jīng)缺失了其S1亞基，剩下的S2亞基已經(jīng)發(fā)生較大的形變。該研究也指出，SARSCoV-2的RNPs呈串珠狀，在病毒體內(nèi)以六聚型、正四面體型兩種結(jié)構(gòu)排列，有序地將約30 kB的超長RNA包裝到直徑約80 nm的病毒管腔中。目前，科學(xué)家們?nèi)栽诓粩嗌钊胩剿鱏ARS-CoV-2的分子結(jié)構(gòu)，這對于了解SARS-CoV-2的生物特性、研究中和抗體、設(shè)計疫苗、研發(fā)抗病毒藥物等具有重要意義。

1.2 病毒的基因組學(xué) SARS-CoV-2具有最大的RNA病毒基因組，長度為26～32 kB[6]。它具有5′端甲基化帽子結(jié)構(gòu)和3′端poly（A）尾結(jié)構(gòu)，由結(jié)構(gòu)蛋白復(fù)合體包被，形成冠狀的包被病毒[8]。SARS-CoV-2的基因組按以下順序排列：5′端帽子結(jié)構(gòu)-復(fù)制酶（開放閱讀框ORF 1a/b）-結(jié)構(gòu)蛋白（S蛋白-E蛋白-M蛋白-N蛋白）-輔助蛋白（如 ORF 3、6、7a、7b、8 和 9b）-3′端 poly（A）尾結(jié)構(gòu)[8]。通過對SARS-CoV-2的基因組序列進行比較與分析，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)它與幾種蝙蝠冠狀病毒的基因組非常相似[14]。SARS-CoV-2與BatCoV基因組的序列相似度高達(dá)96.2%[15]，提示它可能也來源于蝙蝠這一SARS樣冠狀病毒天然儲存庫[16]。同時SARS-CoV-2與穿山甲所攜帶的病毒基因組序列也有著很高的相似性（91.02%），提示穿山甲也可能是SARS-CoV-2樣冠狀病毒的天然儲存庫[17]。之后的研究提出了穿山甲是SARS-CoV-2中間宿主的可能性[18]，但是確切的結(jié)論仍不可知。

SARS-CoV-2作為RNA病毒，具有易出錯的RNA依賴性RNA聚合酶，這使得該病毒易發(fā)生基因突變和基因重組[19]。對SARS-CoV-2基因組進行分析后，科學(xué)家們根據(jù)單核苷酸多態(tài)性的不同，建議將該病毒分為S、L兩個主要的亞型；與原始的S型相比，L型病毒更具侵襲性和傳染性[20]?？茖W(xué)家們正不斷地從COVID-19患者中實時收集SARS-CoV-2基因組序列數(shù)據(jù)。截至2020年11月18日，GISAID數(shù)據(jù)庫已收集205 493條人類冠狀病毒完整序列[21]。李蘭娟院士團隊研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2的自然突變會嚴(yán)重影響病毒的復(fù)制能力和感染能力，不同毒株之間的滴度差異最高可達(dá)1 500倍，并影響感染者病情的嚴(yán)重程度[22]。SARS-CoV-2無癥狀感染也可能與其基因突變相關(guān)[23]。

2 流行病學(xué)

2.1 傳染源、傳播途徑和中間宿主 SARS-CoV-2的傳染源主要是感染患者和無癥狀感染者，重癥患者相對輕癥患者更具傳染性，尤其要警惕無癥狀感染者的傳染性[24]。此外，目前已有恢復(fù)期患者呼吸道標(biāo)本核酸檢測持續(xù)陽性的案例，這些患者仍是病毒攜帶者[25]，這也增加了疫情防控工作的難度。國家衛(wèi)生健康委員會頒布的《COVID-19診療方案（試行第八版）》建議，通過抗體檢測、病毒培養(yǎng)分離等方法對核酸檢測持續(xù)陽性超過4周的恢復(fù)期患者的傳染性進行綜合評估，判斷是否出院，并且建議出院后繼續(xù)隔離14 d。

SARS-CoV-2的主要傳播途徑是呼吸道飛沫傳播和密切接觸傳播。當(dāng)處于相對封閉的環(huán)境中且長時間暴露于高濃度氣溶膠時，也存在經(jīng)氣溶膠傳播的可能。此外，由于在確診患者的糞便、尿液標(biāo)本中也可分離出SARS-CoV-2，因此也存在其環(huán)境污染造成接觸傳播或氣溶膠傳播的可能[26-28]。

到目前為止，SARS-CoV-2的中間宿主尚未明確。通過實驗，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2具有感染多種哺乳動物的能力，包括黑猩猩、貓、牛和恒河猴等，這些都是可能的中間宿主；同時，科學(xué)家們也可以利用這些動物模型進一步研究防治COVID-19的疫苗和特效藥[29]。

當(dāng)SARS-CoV-2處于溫度21～23℃、相對濕度40%的環(huán)境中，在物品表面有較長的存活時間，具有潛在的傳播風(fēng)險[30]。天津市衛(wèi)生健康委員會近期報道的SARS-CoV-2無癥狀感染者為當(dāng)?shù)乩鋷爝\輸人員，天津市疾病預(yù)防控制中心對該患者的呼吸道標(biāo)本和相關(guān)冷庫環(huán)境樣本進行了SARS-CoV-2全基因組高通量測序和序列分析，結(jié)果顯示：與北美3至6月份流行毒株高度近似，屬于L基因型歐洲家系分支Ⅱ（北美分支）[31-32]。因此，進口冷鏈?zhǔn)称芬彩且淮髠魅痉绞?。為此，我國出臺了《進口冷鏈?zhǔn)称奉A(yù)防性全面消毒工作方案》[33]。

研究表明，早在2019年12月湖北武漢出現(xiàn)COVID-19疫情之前，SARS-CoV-2可能已經(jīng)出現(xiàn)[34]。WHO在2020年11月23日COVID-19媒體通報會上指出，武漢可能只是病毒傳播的擴散地，尋找世界首例SARS-CoV-2感染病例是流行病學(xué)調(diào)查的重要內(nèi)容，對疫情防治工作具有重要意義。

2.2 全球大流行 截至2020年11月22日，全球共報道COVID-19確診患者5 800多萬例[35]，見表1。

（3）在投標(biāo)時也有了相應(yīng)的實時成本資料。招投標(biāo)階段，企業(yè)定額對投標(biāo)單位有很高的參考價值，投標(biāo)單位可以根據(jù)企業(yè)定額快速制定投標(biāo)方案并報價。

表1 截至2020年11月22日更新的全球COVID-19疫情數(shù)據(jù)（例）

2.3 發(fā)病機制 目前，關(guān)于COVID-19的發(fā)病機制尚未完全明確。已知SARS-CoV-2通過ACE2進入細(xì)胞，而ACE2在鼻黏膜、支氣管、肺、心臟、食管、腎臟、胃、膀胱和回腸中廣泛表達(dá)，推測病毒可能會感染各個器官[36]。COVID-19患者可能出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），存在嚴(yán)重的呼吸衰竭，最終死亡[37]。研究表明，SARSCoV-2感染期間，人體內(nèi)存在較強的免疫應(yīng)答，危重時甚至引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴[38]，引起肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞的彌漫性損傷，分泌物大量積聚而阻塞氣道，從而導(dǎo)致ARDS，最終出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸衰竭、死亡[37，39]。最新研究提出，COVID-19的發(fā)病機制可能存在兩個階段：第一階段包括免疫系統(tǒng)抑制、緊密連接蛋白受損以及大規(guī)模的代謝紊亂；第二階段部分免疫應(yīng)答激活，進一步可能導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴和器官損傷的發(fā)生[40]。

2.4 臨床表現(xiàn) 隨著對COVID-19研究的逐漸深入[28，41]，目前已知COVID-19最常見癥狀有發(fā)熱、干咳和乏力。輕癥患者可表現(xiàn)出低熱、輕微乏力、嗅覺及味覺障礙等癥狀，重癥患者多在發(fā)病1周后出現(xiàn)呼吸困難和（或）低氧血癥，危重癥患者可快速進展為ARDS、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒、出凝血功能障礙、多器官功能衰竭等。重癥及危重癥患者可能出現(xiàn)中低熱，甚至無明顯發(fā)熱癥狀。少數(shù)患者伴有鼻塞、流涕、咽痛、結(jié)膜炎、肌痛、腹瀉等癥狀，極少數(shù)患者還可能出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、肢端缺血性壞死等臨床表現(xiàn)。目前有越來越多患者感染SARS-CoV-2后可無明顯臨床癥狀。

3 診斷檢測方法

為了應(yīng)對當(dāng)下SARS-CoV-2大流行的情況，WHO發(fā)布了臨時指導(dǎo)文件《SARS-CoV-2的診斷檢測》[42]，提出了多種快速診斷COVID-19的方法，包括核酸擴增檢測、抗體檢測、抗原檢測。

根據(jù)目前的報道，最常見的核酸擴增檢測方法是RT-PCR，其他還有高通量測序技術(shù)、等溫核酸擴增技術(shù)（包括逆轉(zhuǎn)錄環(huán)介導(dǎo)等溫擴增、轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)擴增、重組酶輔助擴增、針對規(guī)律成簇間隔短回文重復(fù)的檢測等）、分子微陣列分析等[43-45]。

抗體檢測也是目前常用的方法。它可以同時用于感染進展情況以及機體對感染的免疫狀態(tài)的評估。特異性免疫球蛋白M（IgM）通常用于提示早期感染，特異性免疫球蛋白G（IgG）則提示現(xiàn)癥感染或既往感染?？贵w檢測技術(shù)包括ELISA、橫向流動免疫測定、化學(xué)發(fā)光免疫測定等[43]。

目前，抗原檢測技術(shù)也正在研究中。WHO指出，與核酸擴增檢測相比，抗原檢測的目標(biāo)沒有擴增，檢測不太靈敏，可能出現(xiàn)假陰性。同時，抗原檢測可能會識別其他冠狀病毒，出現(xiàn)假陽性[42]。針對SARS-CoV-2的各項檢測技術(shù)仍需要不斷的完善和優(yōu)化，以應(yīng)對大規(guī)模病毒篩查的需求。

4 病毒載量和病毒陰轉(zhuǎn)時間

研究指出，COVID-19患者在癥狀發(fā)作1周內(nèi)，上呼吸道樣本中病毒載量達(dá)到峰值，提示疾病早期病毒脫落的程度較高，傳染性較強[46-47]。SARS-CoV-2感染患者的傳染性病毒脫落時間一般持續(xù)7～14 d[48-49]，少數(shù)患者的傳染性病毒脫落時間長達(dá)近20 d[50]。盡管病毒在疾病恢復(fù)期無法從上呼吸道樣本中分離出來，核酸檢測結(jié)果可能仍保持陽性[50]。最近1個真實案例報道了1例患有慢性淋巴細(xì)胞白血病、低丙種球蛋白血癥的71歲老年女性患者，其傳染性病毒脫落時間至少長達(dá)70 d，且在感染后70 d時仍有較強的傳染性，而她的核酸檢測直到感染后第105天才轉(zhuǎn)陰[51]。當(dāng)核酸檢測轉(zhuǎn)陰后，仍有復(fù)陽的可能，但大多數(shù)患者的呼吸道樣本中不存在病毒復(fù)制[52]。因此，仍需重視康復(fù)出院患者的后續(xù)隔離、隨訪工作，避免出現(xiàn)成為傳染源的可能性。

一些研究發(fā)現(xiàn)COVID-19重癥患者呼吸道樣本的病毒載量較輕癥患者高[53]，入院時基線病毒載量較高的患者病情進展可能更為迅速[54]，提示病毒載量可能與疾病預(yù)后相關(guān)。相反的，另有研究指出疾病的嚴(yán)重程度與病毒載量之間不存在關(guān)聯(lián)[46，55-56]。而病毒陰轉(zhuǎn)時間延長可能與年齡、性別、起病至住院間隔時間、是否采取機械通氣、是否淋巴細(xì)胞減少等存在關(guān)聯(lián)[57-59]。然而，如何迅速降低病毒載量，縮短病毒陰轉(zhuǎn)時間，加快患者康復(fù)進程，仍需進一步深入研究。

5 COVID-19血清學(xué)研究

研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19起病后第7天，約50%的患者出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生IgM、IgG；而到第14天時，所有患者發(fā)生血清轉(zhuǎn)化[48]。一些研究發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)IgG可以同時或早于IgM升高，也有研究發(fā)現(xiàn)IgM血清轉(zhuǎn)化早于IgG，這可能是檢測方法的靈敏度不同所致[47，60]。目前發(fā)現(xiàn)，總抗體檢測的靈敏度高于IgM和IgG?？偪贵w檢測方法可被認(rèn)為是所有抗體的集合，包括IgM、IgG等，鑒于它的高靈敏度，可被應(yīng)用于臨床中[60-61]。

冰島科學(xué)家曾于9月初報道過COVID-19患者體內(nèi)的抗病毒抗體在疾病確診后至少能穩(wěn)定保持4個月[62]。最新研究發(fā)現(xiàn)，90%的患者體內(nèi)SARS-CoV-2中和抗體在感染后5個月時仍維持在高于1∶320滴度的水平，其中超過70%的患者體內(nèi)SARS-CoV-2中和抗體滴度在1∶960以上，這提示自然感染或接種SARSCoV-2疫苗，可能會顯著降低再次感染的風(fēng)險[63]。然而，多個病例報道發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2存在二次感染，對于基礎(chǔ)免疫力低下的患者，甚至存在二次感染后死亡的風(fēng)險[64-66]。研究者們推測，發(fā)生二次感染的原因可能包括以下 4 個：（1）二次感染接觸的病毒量更高[67]；（2）二次感染的病毒毒力增強；（3）患者體內(nèi)抗體滴度下降，免疫力下降[65-66]；（4）存在抗體依賴性增強機制[68]。因此，即使已經(jīng)通過自然感染或接種疫苗獲得免疫力者，在日常生活中仍有必要采取防護措施，避免再次感染。

Solidarity Ⅱ項目是由WHO組織的、以收集全球SARS-CoV-2感染患者血液樣本抗體數(shù)據(jù)為目的的全球合作項目，旨在促進全球范圍內(nèi)SARS-CoV-2血清學(xué)研究，以期更好地了解和應(yīng)對COVID-19全球大流行[69]。

6 治療與預(yù)防

目前尚無治療COVID-19的特效藥，治療方案仍以綜合治療為主。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院醫(yī)療團隊在人感染H7N9禽流感患者救治過程中累積經(jīng)驗總結(jié)出的“四抗二平衡”治療策略，依然適用于COVID-19患者的臨床救治[70]?！八目苟胶狻敝委煵呗跃唧w指的是抗病毒、抗休克、抗低氧血癥、抗繼發(fā)感染、維持水電解質(zhì)酸堿平衡、維持微生態(tài)平衡。目前仍然可以試用的抗病毒藥物包括利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾等[28]。人工肝血液凈化系統(tǒng)可以清除炎癥因子，阻斷“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，減輕炎癥反應(yīng)對機體的損傷，已被證明在人感染H7N9禽流感重癥患者的救治中具有重要作用[71-72]。而接受人工肝血液凈化系統(tǒng)治療的重型、危重型COVID-19患者預(yù)后良好[70]。具體方法見《人工肝血液凈化系統(tǒng)應(yīng)用于重型、危重型新型冠狀病毒肺炎治療的專家共識》[73]。研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者腸道內(nèi)菌群多樣性較低，鏈球菌等機會致病菌的相對豐度顯著增加，提示SARS-CoV-2可能會破壞腸道微生態(tài)平衡[74]。然而，腸道微生態(tài)與COVID-19之間的聯(lián)系仍需要更深入的研究明確，規(guī)范的益生菌療法仍需更多臨床試驗進行探索。

2020年12月1日，中國科學(xué)院生物物理研究所王祥喜研究員、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院李蘭娟院士、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所秦成峰研究員、江蘇省疾病預(yù)防控制中心朱鳳才研究員、四川大學(xué)華西醫(yī)院李為民教授以及三優(yōu)生物醫(yī)藥有限公司等聯(lián)合研究團隊提出了抗SARS-CoV-2的中和抗體雞尾酒療法[75-76]。該研究發(fā)現(xiàn)了一種高效的SARS-CoV-2特異性的中和抗體p17，并與團隊前期篩選到的1株對冠狀病毒β家族有廣譜中和作用的人源化單克隆抗體H014聯(lián)合使用[77]，可以阻止SARS-CoV-2的S蛋白與細(xì)胞結(jié)合時的構(gòu)象變化，從而阻止病毒入侵。p17與H014的雞尾酒療法可將抗體的保護效力提高3～10倍。隨著研究的不斷深入，有望發(fā)現(xiàn)更多可能有效治療COVID-19的方法。

6.1 COVID-19藥物臨床試驗 目前有超過4 000個關(guān)于COVID-19的臨床試驗正在進行中[78]。開展的藥物臨床試驗包括抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物、與腎素-血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)藥物等；其他臨床試驗包括細(xì)胞療法、氧氣療法和呼吸機支持、血漿療法、中草藥、生物制劑和疫苗等[79-80]。Solidarity項目是由WHO組織的、目前規(guī)模最大的全球性COVID-19治療隨機對照試驗。根據(jù)WHO發(fā)布的中期結(jié)果，瑞德西韋、羥氯喹、洛匹那韋/利托那韋、干擾素療法對COVID-19住院患者28 d病死率和住院病程的影響很小或沒有影響，目前沒有一種治療方法能絕對降低患者病死率、改善肺通氣功能或縮短住院時間等[81]。盡管如此，這項試驗的成功開展也讓我們看到了在SARS-CoV-2大流行期間開展大規(guī)模國際試驗的可能性，同時這種模式可以幫助我們迅速評估新治療方案的有效性。目前還有許多老藥新用的臨床試驗正在開展。近期，美國報道的一項臨床Ⅱ期試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺再攝取抑制劑氟伏沙明或能通過免疫調(diào)節(jié)機制有效預(yù)防出現(xiàn)癥狀的COVID-19患者病情加重[82]。盡管這一臨床試驗尚需大規(guī)模驗證，但提示了尋找避免COVID-19輕癥患者病情進一步加重的方法的重要性。

6.2 預(yù)防COVID-19的疫苗 目前全球有超過200種SARS-CoV-2疫苗正在研發(fā)中[83]。疫苗的品種包括復(fù)制和非復(fù)制的重組病毒載體疫苗、病毒樣顆粒疫苗（包括減毒活疫苗、滅活疫苗、類毒素疫苗等）、DNA疫苗、RNA疫苗、重組蛋白疫苗等[83]。陳薇院士團隊研制的以腺病毒Ad5為載體的SARS-CoV-2疫苗，經(jīng)隨機雙盲對照試驗證實了其免疫原性和安全性[84]。最新報道稱，美國輝瑞公司與德國BioNTech公司共同研制的BNT162b2 mRNA疫苗和美國Moderna公司研制的mRNA-1273疫苗或能將SARS-CoV-2感染病例減少90%以上[85-86]。這兩種mRNA疫苗均含有一段經(jīng)過優(yōu)化的SARS-CoV-2的S蛋白mRNA，可以與人體細(xì)胞表面的ACE2受體相結(jié)合，誘導(dǎo)人體產(chǎn)生中和抗體，進而阻止SARS-CoV-2感染人體細(xì)胞[83]。

截至2020年12月2日，共有51種疫苗進入臨床試驗階段，其中14種來自中國；共有14種疫苗進入Ⅲ期臨床試驗階段，其中6種來自中國。這6種進入Ⅲ期臨床試驗階段的疫苗中，4種為滅活疫苗，分別來自中國生物北京所、中國生物武漢所、科興中維、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院[87]。盡管疫苗的研制正在大規(guī)模開展并不斷傳來利好消息，我們?nèi)孕枰庾R到SARS-CoV-2存在自然突變，可表現(xiàn)出不同的傳播特性，可能對目前正在研制的SARS-CoV-2疫苗不敏感。

7 小結(jié)

距離COVID-19疫情爆發(fā)即將滿1年，人類對SARS-CoV-2的認(rèn)識正在不斷完善，對COVID-19的有效防治方法正在不斷探索中。盡管國內(nèi)疫情暫時得到有效防控，但國際形勢仍不容樂觀。因此，迫切需要集合全球的力量，共同探索、研究SARS-CoV-2，盡快找到治療COVID-19的特效藥以及預(yù)防病毒感染的方法，早日恢復(fù)正常生產(chǎn)及生活秩序。

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院傳染病診治國家重點實驗室楊仕貴研究員、姚航平研究員、徐小微主任醫(yī)師、徐凱進主任醫(yī)師對該研究給予幫助，特此致謝）