李欣益
(桐柏縣人民醫(yī)院 感染科,河南 南陽 474750)
慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是由乙型肝炎病毒持續(xù)感染引起的傳染性疾病,發(fā)病率高,約占全球乙型肝炎患者的17%,呈逐年上升趨勢,且治療周期長,費(fèi)用高昂,治愈率低,病死率高,已成為當(dāng)前急需解決的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題[1]??共《局委熓茄泳彙⒆柚垢卫w維化的關(guān)鍵,核苷(酸)類似物能通過直接抑制乙型肝炎病毒,從而阻止病情進(jìn)一步加重,改善肝臟炎癥壞死和纖維化。但核苷(酸)類似物對部分患者療效欠佳,且多位點(diǎn)突變風(fēng)險高,臨床處理難度較大。肝膽舒康膠囊屬于中成藥,能改善急慢性肝炎、脂肪肝、肝纖維化患者肝功能,改善預(yù)后;但臨床關(guān)于二者聯(lián)合治療CHB報道較少?;诖?,本研究探討肝膽舒康膠囊聯(lián)合核苷(酸)類似物對CHB的療效。
1.1 一般資料選取2017年9月至2018年12月桐柏縣人民醫(yī)院收治的107例CHB患者,依照奇偶順序分為對照組(53例)和聯(lián)合組(54例)。對照組:男33例,女20例;年齡22~68歲,平均(45.96±10.82)歲;病程2~11 a,平均(6.79±1.73)a。聯(lián)合組:男31例,女23例;年齡21~65歲,平均(43.72±10.35)歲;病程2~10 a,平均(6.31±1.56)a。A組和B組患者年齡、病程、性別等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?;颊呒凹覍僦獣员狙芯績?nèi)容并簽署同意書。本研究經(jīng)桐柏縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。
1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《慢性乙型肝炎防治指南》中CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)[2];②治療前HBV DNA定量>105copies·mL-1,HBeAg為陽性。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①肝硬化、脂肪肝;②嚴(yán)重心、腎功能障礙;③自身免疫性肝炎;④伴有言語功能障礙;⑤其他感染性疾??;⑥酒精性肝炎;⑦免疫系統(tǒng)功能障礙;⑧腫瘤;⑨對本研究相關(guān)藥物成分過敏。
1.3 治療方法對照組口服阿德福韋酯(蘇州二葉制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20140060),每次10 mg,每日1次。聯(lián)合組接受肝膽舒康膠囊(河南潤弘制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字B20020053)聯(lián)合阿德福韋酯治療:口服肝膽舒康膠囊,每次4粒,每日3次;阿德福韋酯用法用量同對照組。兩組均治療48周。
1.4 血清指標(biāo)檢測方法于治療前后采集患者空腹靜脈血5 mL,離心處理,取上清液,待檢。采用貝克曼庫爾特全自動生化分析儀DXC600及配套試劑盒檢測血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、總蛋白(total protein,TP)水平,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA)、Ⅲ型前膠原(procollagen type Ⅲ,PC Ⅲ)水平,試劑盒購自美國雅培公司,所有操作步驟嚴(yán)格遵循試劑盒說明書,符合規(guī)范。
1.5 觀察指標(biāo)(1)比較治療4、12、24、48周兩組乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV DNA)陰轉(zhuǎn)率。(2)比較治療前后兩組肝功能指標(biāo),包括血清ALT、AST、TP水平。(3)比較治療前后兩組血清HA、PC Ⅲ水平。(4)比較兩組不良反應(yīng)(惡心、氣脹、腹痛、脫發(fā)、白細(xì)胞減少)發(fā)生率。
2.1 HBV DNA陰轉(zhuǎn)率治療4、12周兩組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療24、48周聯(lián)合組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率高于對照組(P<0.05)。見表1。
表1 對照組和聯(lián)合組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較[n(%)]
2.2 肝功能指標(biāo)治療前,對照組和聯(lián)合組血清AST、ALT、TP比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,對照組和聯(lián)合組血清TP水平較治療前升高,AST、ALT水平較治療前降低,且聯(lián)合組血清TP水平高于對照組,AST、ALT水平低于對照組(P<0.05)。見表2。
表2 對照組和聯(lián)合組治療前后肝功能指標(biāo)比較
2.3 肝纖維化指標(biāo)治療前,對照組和聯(lián)合組血清HA、PC Ⅲ水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,對照組和聯(lián)合組血清HA、PC Ⅲ水平較治療前降低,且聯(lián)合組血清HA、PC Ⅲ低于對照組(P<0.05)。見表3。
表3 對照組和聯(lián)合組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較
2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率對照組惡心4例,氣脹1例,腹痛2例,脫發(fā)2例,白細(xì)胞減少1例;聯(lián)合組惡心1例,腹痛1例。聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率[3.70%(2/54)]較對照組[18.87%(10/53)]低(χ2=6.177,P=0.013)。
CHB是慢性肝臟炎癥性疾病,具有潛伏期長、潛伏程度深、病情呈進(jìn)行性發(fā)展等特點(diǎn),且其病因復(fù)雜,與環(huán)境因素、飲食習(xí)慣等多種因素相關(guān),若不及時治療,易引起肝癌、肝硬化、肝功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥,威脅患者生命。因此,及時給予有效藥物治療延長患者生存時間具有重要作用。
目前,臨床治療CHB的目標(biāo)是抑制乙肝病毒,減輕肝損傷,延緩和減少肝失代償、肝硬化、肝細(xì)胞癌及并發(fā)癥的發(fā)生,改善患者生活質(zhì)量。阿德福韋酯屬于單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物,具有病毒耐藥突變率低、耐藥發(fā)生時間遲、起效快、抗病毒能力強(qiáng)、高生物利用率等優(yōu)點(diǎn),能在細(xì)胞激酶作用下被磷酸轉(zhuǎn)化為有活性的代謝產(chǎn)物,從而抑制HBV DNA多聚酶,降低HBV DNA水平,競爭性阻止乙肝病毒復(fù)制、增殖,提高ALT復(fù)常率,改善肝功能。但臨床研究證實,長期使用阿德福韋酯治療肝炎,易造成腎毒性,影響遠(yuǎn)期治療效果[3-4]。肝膽舒康膠囊是由鱉甲、郁金、丹參、白芍、茵陳、柴胡等組成的純中藥制劑,具有行氣化瘀、清肝理脾的效果。現(xiàn)代藥理研究證實,肝膽舒康膠囊能抑制肝纖維化進(jìn)程,阻止肝假小葉形成及早期肝硬化進(jìn)展,可顯著改善肝炎患者病情及肝功能狀態(tài),提高生存質(zhì)量。相關(guān)研究證實,肝膽舒康膠囊對乙肝病毒復(fù)制活動具有抑制作用,能升高血清TP、白蛋白,降低ALT、AST水平,降低血清和肝組織中羥脯氨酸水平,改善肝纖維化,恢復(fù)肝功能[5]。本研究結(jié)果顯示,治療24、48周聯(lián)合組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率高于對照組,表明肝膽舒康膠囊聯(lián)合核苷(酸)類似物治療CHB效果顯著,能提高HBV DNA陰轉(zhuǎn)率。
HA屬于酸性黏多糖類物質(zhì),人體內(nèi)90%左右的HA位于肝內(nèi)皮細(xì)胞中,一旦肝受損或發(fā)生纖維化,其水平則顯著升高,是肝纖維化的常見指標(biāo)之一[6]。PC Ⅲ是臨床診斷肝纖維化的重要標(biāo)志物[7-8]。本研究發(fā)現(xiàn),治療后聯(lián)合組血清HA、PC Ⅲ水平低于對照組,提示肝膽舒康膠囊聯(lián)合核苷(酸)類似物治療CHB可明顯延緩肝纖維化進(jìn)程。考慮與兩者聯(lián)合能從不同途徑、不同機(jī)制減輕肝損傷、改善肝功能等原因有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示,治療后聯(lián)合組血清AST、ALT水平低于對照組,血清TP水平高于對照組,不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組,表明肝膽舒康膠囊聯(lián)合核苷(酸)類似物治療CHB,能改善患者肝功能,不良反應(yīng)少。
總之,肝膽舒康膠囊聯(lián)合核苷(酸)類似物治療CHB患者效果顯著,能提高HBV DNA陰轉(zhuǎn)率,改善肝功能,延緩肝纖維化進(jìn)程,不良反應(yīng)少。