米非司酮毒理學和安全性研究

裴開顏，林靜，劉爽，涂鵬程，3

(1.國家衛(wèi)生健康委科學技術(shù)研究所，北京 100081；2.國家衛(wèi)生健康委能力建設(shè)和繼續(xù)教育中心，北京 100089；3.北京協(xié)和醫(yī)學院研究生院，北京 100730)

米非司酮是一種具有抗孕激素和抗皮質(zhì)激素活性的口服合成類固醇，目前有關(guān)米非司酮疾病治療的研究越來越多且涉及較多病種，如庫欣綜合征[1-2]、子宮內(nèi)膜異位癥[3-4]、子宮肌瘤[5-6]、乳腺癌[7-9]、卵巢癌[10]、子宮內(nèi)膜癌[11]以及精神病性抑郁[12]等，有些研究尚停留在體外實驗研究階段。米非司酮已在一些國家被批準用于多種適應(yīng)證，婦產(chǎn)科領(lǐng)域最常見的如終止早中期妊娠、手術(shù)前宮頸擴張、緊急避孕等，該藥物的分子特性使之可能有若干適應(yīng)證，故了解米非司酮的安全性至關(guān)重要。本文將從動物實驗和人體研究角度出發(fā)，對米非司酮的毒理學研究內(nèi)容及其安全性進行綜述。

一、動物毒理學實驗

米非司酮在20世紀80年代即受到關(guān)注，本文綜述具有代表性的幾項研究。在20世紀80年代中期研究人員實施了一個綜合性毒理學研究項目，證明了該化合物的安全性，研究結(jié)果提示米非司酮可以用于人類。由于該項目中的研究旨在開發(fā)該化合物單劑量的適應(yīng)證，因此對動物的毒理學研究，其暴露時間均不超過6個月。該化合物在幾個物種高達1 000 mg/kg的急性給藥實驗中未見致突變性和毒性作用。在對嚙齒動物進行的30 d和26周的亞急性毒性研究中，每日劑量分別高達200 mg/kg或125 mg/kg，均未見毒性。但是其抗孕激素和抗糖皮質(zhì)激素的作用會導致一些相應(yīng)的變化，例如抗孕激素作用會導致猴子頻現(xiàn)動情周期，子宮重量減輕且乳腺發(fā)育遲緩，以及閉經(jīng)和血清孕酮水平降低；而抗糖皮質(zhì)激素的作用則表現(xiàn)為15 mg/kg或20 mg/kg的劑量會導致血清皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)水平升高。此外，隨著大鼠和猴子的腎臟和腎上腺重量增加，血清ACTH和皮質(zhì)醇水平增加。在雄性大鼠中還觀察到抗雄激素作用，前列腺和精囊重量降低。總之，即便米非司酮具有抗糖皮質(zhì)激素、抗孕激素和抗雄激素活性，但大鼠和猴子1個月和6個月給藥沒有觀察到毒性作用[13]。

已證實該化合物給予小鼠0.5 mg/kg、大鼠1 mg/kg和家兔2 mg/kg可誘導胎仔流產(chǎn)，低于這些劑量不會導致動物胎仔流產(chǎn)的發(fā)生；使用流產(chǎn)劑量對嚙齒動物進行胚胎毒性研究，存活下來的大鼠和小鼠胎仔沒有異常[13]。在家兔中，觀察到的異常表現(xiàn)是獨立存在、而非劑量依賴性的，因此考慮不與藥物直接相關(guān)。在另一項研究中，給予孕母兔低劑量米非司酮(0.08～0.33 mg/kg/d)治療，觀察到罕見的腦神經(jīng)元畸形[14]。研究人員推測此異?？赡軞w因于在顱骨形成之前或形成過程中米非司酮抗孕酮活性所致子宮收縮效應(yīng)，而不一定是產(chǎn)品對胚胎的直接影響。事實上，補充孕酮(100 mg/kg)可完全抑制米非司酮的流產(chǎn)作用，在這種情況下就再未觀察到畸形出現(xiàn)，在近年的臨床病例報告中也有一致性的觀察結(jié)果[15]。

在一項新生大鼠暴露研究中，大鼠出生后的第1天皮下注射劑量高達100 mg/kg的米非司酮，經(jīng)過觀察發(fā)現(xiàn)對雄性和雌性大鼠未來的生殖功能沒有不利影響[16]。類似的結(jié)論也由Fabbrocini等[17]的研究團隊獲得。在暴露于米非司酮的雌性新生大鼠中，可觀察到其青春期的開始時間稍早[16]。

與前述研究結(jié)果不同的是，2016年Xiao等[18]在小鼠和大鼠中進行米非司酮單劑量急性毒理學實驗和30 d亞急性毒理學實驗(200 mg/kg/d)研究時首次發(fā)現(xiàn)，口服米非司酮對于雄性的毒性高于雌性，3 000 mg/kg的劑量分別導致30%的雌性和40%的雄性小鼠死亡，并發(fā)現(xiàn)如果使用最高劑量(200 mg/kg/d)超過30 d，可以導致可逆性的肝臟毒性，表現(xiàn)為肝酶活性增加和肝臟重量的改變。提示臨床長期用藥(而非藥物流產(chǎn)等一次性大劑量用藥)時需關(guān)注其是否會帶來肝臟損害。

二、人體安全性研究

(一)男性志愿者重復給藥研究

最初對健康志愿者的米非司酮高劑量安全性研究是在男性中進行的。Laue等[19]對11名健康男性進行了研究，連續(xù)8 d給予米非司酮10 mg/kg/d或安慰劑治療，在給藥后第9天出現(xiàn)8例彌漫性皮疹[20]。在其他涉及低劑量米非司酮每日給藥的研究中未觀察到這種皮疹的高發(fā)生率。

(二)長期使用的研究

米非司酮用于子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、腦膜瘤、庫欣綜合征等治療的研究提供了關(guān)于米非司酮重復給藥后的安全性信息，在這些研究中，米非司酮的使用劑量從每天10到200 mg不等，持續(xù)數(shù)月。還有關(guān)于米非司酮每周1次給藥用于避孕的臨床試驗，每周給予25或50 mg米非司酮，總計6個給藥周期。

在對子宮內(nèi)膜異位癥患者進行的一項臨床研究中，每天接受10 mg劑量的米非司酮治療，持續(xù)6個月，少數(shù)患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高；在未停藥并使用保肝藥物的情況下，肝臟功能恢復正常[3]。類似的結(jié)果在Li等[4]的研究中也得到證實。米非司酮也可用于子宮肌瘤患者，在一項為期3個月的研究中，患者每天使用劑量為25和10 mg的米非司酮治療后，子宮內(nèi)膜增生顯著，但停藥后即恢復。研究結(jié)果提示米非司酮耐受性好，無嚴重不良反應(yīng)；僅生化檢查結(jié)果提示存在甲狀腺功能亢進；其他副作用輕微，如潮熱(且與劑量無關(guān))、肝轉(zhuǎn)氨酶增加等；且這些改變在停藥后均很快得到恢復[21]。Heikinheimo等[22]的一項研究中，給予保守治療的腦膜瘤患者每天服用200 mg米非司酮，共20～40個月，旨在觀察長期使用米非司酮對于激素水平的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的平均皮質(zhì)醇水平從(13.12±1.69)μg/dl升高到(26.48±3.83)μg/dl，平均甲狀腺刺激素(TSH)水平從(1.93±0.40)mU/ml升高到(4.37±0.72)mU/ml?？偧谞钕偎?T4)水平在2至3個月下降[從(5.77±0.43)μg/dl到(4.47±0.44)μg/dl]，然后恢復正常。相比之下，TSH水平仍然持續(xù)升高，這代表了生化水平的甲狀腺功能減退。但只要T4水平保持正常，就不需要使用甲狀腺素治療。即便如此，該研究結(jié)果仍然提示在臨床中長期大劑量服用米非司酮時，需要對患者的甲狀腺功能進行監(jiān)測。Beck等[23]的研究表明，長期服用米非司酮治療庫欣綜合征會導致下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸激活，并使ACTH和皮質(zhì)醇水平升高，由于HPA負反饋中斷，從而升高的皮質(zhì)醇(和皮質(zhì)酮)濃度可以促進低鉀血癥、高血壓和水腫的發(fā)生，這一點也應(yīng)引起臨床關(guān)注。

在應(yīng)用米非司酮進行每周1次常規(guī)避孕效果觀察的臨床試驗中，每周給予米非司酮25 mg或50 mg，發(fā)現(xiàn)兩種劑量的避孕效果大致相同，但50 mg組對月經(jīng)模式的影響較大，服用3個周期后，點滴出血和閉經(jīng)的發(fā)生率顯著增加[24]；25 mg組停藥后3個月絕大部分患者的月經(jīng)模式可恢復正常。研究人員未對50 mg組進行停藥后觀察。兩種劑量給藥均有輕微副反應(yīng)，包括惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，乏力、乳房脹痛等[24]。米非司酮用于避孕的有效劑量平均每天小于10 mg，遠低于治療腦膜瘤和庫欣綜合征的劑量，因此長期使用米非司酮作為口服避孕藥導致甲狀腺功能變化等的可能性很小，但使用半年以上的安全性仍需要通過更多的研究證實。

此外，還有一些副反應(yīng)的報道，如盆腔痛、腿部痙攣、頭痛等[25]，均非嚴重不良反應(yīng)。

(三)非長期使用的研究

1.終止妊娠：米非司酮用于早期妊娠藥物流產(chǎn)的相關(guān)研究已持續(xù)大約30年。較早期的一項大規(guī)模的研究提供了很多關(guān)于不良事件的信息[26]，該研究納入16 173例可評估安全性的受試者，給予600 mg米非司酮后，吉美前列素1 mg陰道給藥或0.125～6.0 mg噻普酮肌內(nèi)注射用藥。8.5%的受試者報告了副作用，其中大部分屬于輕度：乏力(1.2%)、疲勞(1.1%)、頭痛(1%)、皮疹(0.2%)；感染性并發(fā)癥很少見：陰道排液(0.2%)、單純發(fā)熱(0.3%)、子宮內(nèi)膜炎(0.2%)、輸卵管炎(0.03%)。研究結(jié)果提示，特有的副作用與米非司酮聯(lián)合使用的前列腺素有關(guān)，與抗孕激素藥物無關(guān)。有4例肌內(nèi)注射噻普酮后1 h內(nèi)出現(xiàn)嚴重心血管事件的報道，其中1例38歲女性吸煙者注射0.5 mg噻普酮后發(fā)生急性心肌梗死，3例出現(xiàn)明顯低血壓，需要輸注高分子液體治療。目前噻普酮肌內(nèi)注射已不再用于藥物流產(chǎn)。但對35歲以上的女性吸煙者聯(lián)合使用米非司酮和前列腺素時，這些不良事件仍需特別對用藥者進行強調(diào)。

Henshaw等[27]的研究提供了米非司酮600 mg和吉美前列素1 mg聯(lián)合使用與負壓吸引術(shù)用于終止妊娠的比較數(shù)據(jù)。在對363名女性的研究中，藥物流產(chǎn)和負壓吸引術(shù)在總體療效和安全性上無明顯差異。藥物流產(chǎn)組有1名婦女(0.6%)出血超過500 ml，但不需要輸血或刮宮；手術(shù)組有2名婦女(1%)發(fā)生盆腔感染，需要靜脈注射抗生素。

在幾個批準藥物流產(chǎn)作為米非司酮主要適應(yīng)證的國家中，所報告的副作用都是輕微的。已發(fā)表的大型研究結(jié)論認為米非司酮的耐受性良好。然而在該適應(yīng)證中，前列腺素也是處方藥，觀察到的副作用可能與前列腺素本身或兩種藥物的聯(lián)合使用有關(guān)。Shrestha等[28]在研究中，給孕9周、尋求人工流產(chǎn)的婦女口服200 mg米非司酮，36～48 h后給予800 μg米索前列醇舌下含服。觀察到腹部痙攣是最常見的副反應(yīng)，其次是惡心和(或)嘔吐；但是所有的副反應(yīng)均發(fā)生在服用米索前列醇之后，而在服用米非司酮后和使用米索前列醇前沒有患者報告感到不適。故此研究可以作為前述關(guān)于前列腺素不良反應(yīng)推測的佐證之一。

妊娠中期引產(chǎn)占全世界所有人工流產(chǎn)的10%～15%，三分之二的嚴重流產(chǎn)并發(fā)癥由此引發(fā)。妊娠中期因醫(yī)學原因終止妊娠，可以采用擴張宮頸和鉗刮等手術(shù)方法，也可以使用前列腺素藥物流產(chǎn)。手術(shù)會使患者面臨宮頸損傷和子宮穿孔的風險，隨著妊娠時間的延長，風險會增加。但前列腺素誘導的人工流產(chǎn)過程持續(xù)時間較長，比早期妊娠時更痛苦，而米非司酮的使用極大地改善了這一過程。已經(jīng)證實米非司酮可以縮短前列腺素(36～48 h后給藥)誘發(fā)宮縮與胎兒排出之間的時間，因此，前列腺素的用量和住院時間都顯著減少[29]。但是，聯(lián)合用藥相關(guān)的并發(fā)癥可能會發(fā)生，必須進行密切監(jiān)測，特別是對于既往有剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦，可能存在子宮破裂的潛在風險。此外，Nissi等[30]對妊娠12～24周的婦女給予200 mg米非司酮口服，24～48 h后陰道給藥800 μg米索前列醇，3 h后，繼續(xù)陰道給予米索前列醇400 μg。如果陰道出血，則每3 h口服米索前列醇，每天最多5次。如未排出妊娠產(chǎn)物，則第2天重復第1天的用藥方案。研究人員認為米索前列醇陰道給藥可以減少副作用的發(fā)生。雖然本研究中沒有發(fā)現(xiàn)胃腸道等副作用，但是有6%的患者罹患感染，且與胎次和孕周無關(guān)，考慮與宮口開放時間較長，細菌上行性感染有關(guān)。

2.繼續(xù)妊娠：在幾個歐洲國家使用米非司酮10多年后，記錄了一些婦女在單獨或與前列腺素聯(lián)合使用米非司酮時正常懷孕和生育子女的案例報告，這些婦女沒有流產(chǎn)，而是選擇繼續(xù)妊娠。單獨使用米非司酮后僅有1例異常報告，相關(guān)學者將其描述為美人魚綜合征[31]，且考慮可能與藥物攝入無關(guān)，因為所觀察到的畸形發(fā)生在懷孕的早期階段，大約是胚胎發(fā)育的第4周，而給藥是在懷孕的第5周。另有7例畸形的報告，均發(fā)生在閉經(jīng)7～9周的妊娠期，并且是在使用了吉美前列素之后。鑒于在歐洲登記已知的正常人群中出生缺陷的發(fā)生率每年約2.5%，因此無法確定所報道的異常事件是否為巧合。雖然米非司酮不是致畸劑，但當與前列腺素聯(lián)合使用時，其對子宮收縮力的影響，可能會誘發(fā)子宮收縮而導致一些肉眼可見的缺陷。在除藥物流產(chǎn)以外的其他適應(yīng)證中，該藥物的使用劑量要低得多，而且不是在胚胎發(fā)育期間使用，因此不會存在這種風險[32]。另有兩篇關(guān)于尋求米非司酮終止早期妊娠的婦女因改變初衷，想要繼續(xù)妊娠而在服用了米非司酮后使用孕激素逆轉(zhuǎn)藥物流產(chǎn)作用的研究，其中1篇為病例報告，觀察到在成功逆轉(zhuǎn)的病例中未見出生缺陷[15]；另一篇報道在257例逆轉(zhuǎn)成功繼續(xù)妊娠的病例中，有7例出生缺陷，占2.7%，考慮與同一正常人群的出生缺陷發(fā)生率(3%)相近[33]，提示米非司酮可能并不會增加出生缺陷的風險，但仍需更大規(guī)模的研究加以證實。

3.促宮頸成熟：有幾項研究比較了米非司酮與安慰劑在手術(shù)吸宮中的宮頸擴張和宮頸軟化效果。這些安慰劑對照研究更能反映出米非司酮本身相關(guān)的副作用情況，因為該適應(yīng)證的抗孕激素藥物與前列腺素沒有聯(lián)用，與安慰劑組可以進行比較。然而這些婦女都是孕婦，懷孕本身也會導致一些副反應(yīng)。在閉經(jīng)8～13周婦女中進行的試驗結(jié)果表明，米非司酮組有25.5%、安慰劑組有18%的受試者報道有惡心和嘔吐；米非司酮組有24.7%的婦女發(fā)生腹痛，通常為輕度或中度，而安慰劑組為13.9%。當用于誘導宮頸成熟時，米非司酮不會增加大出血的風險，并且發(fā)生率低于用于早期妊娠流產(chǎn)時所觀察到的結(jié)果[32]。

近年也有一些評價宮腔鏡手術(shù)前使用米非司酮促進宮頸成熟的研究，均未有不良反應(yīng)的報告。但是2020年Zhang等[34]首次進行了米非司酮致急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病的個例報道?；颊咴趯m腔鏡檢查前服用100 mg米非司酮用于促進宮頸成熟，6 h后突然高熱，并出現(xiàn)廣泛的紅斑和膿皰，主要位于屈側(cè)面部位。同時實驗室檢查結(jié)果顯示，白細胞數(shù)量增加(21.4×109/L，中性粒細胞92%)，C反應(yīng)蛋白為94 mg/L(正常值<5 mg/L)，降鈣素原為0.26 ng/ml，肝腎功能檢查結(jié)果正常?；颊呓邮莒o脈注射地塞米松10 mg/d治療3 d后，發(fā)熱減輕，膿皰和紅斑開始消退，隨后出現(xiàn)相同分布的脫屑；7 d后，改為口服地塞米松；10 d后，皮疹完全消退，且無復發(fā)。

4.緊急避孕：在緊急避孕方面，600 mg米非司酮取得了與大劑量雌激素和孕激素相當?shù)男Ч?，且其安全性令人滿意，米非司酮組的惡心、嘔吐或乳房觸痛較少。在世界衛(wèi)生組織的一項研究中，即使是較低劑量的10 mg，也顯示出與左炔諾孕酮相似的避孕療效；但是，有13%的病例下一次月經(jīng)周期的開始時間會延遲，因此使用這種方法的婦女可能會因治療結(jié)果和妊娠狀況不明確而感到焦慮[35]。

綜上動物實驗和臨床觀察研究，目前在批準的適應(yīng)證范圍內(nèi)使用米非司酮是比較安全的。但由于其分子特征，未來對米非司酮其他適應(yīng)證的開發(fā)過程中，仍需要關(guān)注其毒性和使用過程中的安全性。