861例卵巢高反應(yīng)患者全胚冷凍后首次FET時(shí)間探討

吳靜，李博，黃劍磊

(空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)中心，西安 710038)

在控制性卵巢刺激(COS)過程中，卵巢對(duì)常規(guī)劑量的外源性促性腺激素的過度反應(yīng)稱為卵巢高反應(yīng)，在輔助生殖技術(shù)(ART)周期中發(fā)生率為3%～8%，通常表現(xiàn)為大量卵泡的募集、發(fā)育，體內(nèi)雌激素水平快速升高，導(dǎo)致全身應(yīng)激狀態(tài)的變化[1]，特別是顯著增加卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重者危及生命。同時(shí)高水平雌孕激素因影響子宮內(nèi)膜容受性而影響體外受精-胚胎移植(IVF-ET)新鮮周期的妊娠結(jié)局[2]。隨著玻璃化冷凍技術(shù)的發(fā)展與成熟，為避免OHSS發(fā)生同時(shí)改良妊娠結(jié)局，全胚冷凍行凍融胚胎移植(FET)成為卵巢高反應(yīng)患者既安全又有效的措施之一。然而高反應(yīng)患者遠(yuǎn)超生理水平的雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響何時(shí)能恢復(fù)？且此類患者獲卵數(shù)多，取卵術(shù)后卵巢內(nèi)含多個(gè)血體、體積大，因此，何時(shí)行FET既安全又能獲得更優(yōu)的妊娠結(jié)局成為臨床上經(jīng)常面臨的問題。查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，相關(guān)報(bào)道較少，且多數(shù)研究對(duì)象為卵巢正常反應(yīng)人群，而針對(duì)高反應(yīng)患者的研究更加缺乏。本文通過對(duì)全胚冷凍后不同月經(jīng)周期行首次FET的861例高反應(yīng)患者進(jìn)行回顧性分析，旨在探討卵巢高反應(yīng)患者獲益最大的首次FET時(shí)間，為臨床醫(yī)生提供參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象與分組

選取2016年1月1日至2018年12月31日在空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行IVF-ET治療的不孕患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<35歲；(2)卵巢高反應(yīng)(促排卵中發(fā)育卵泡數(shù)>20個(gè)，E2峰值>14 640 pmol/L和/或獲卵數(shù)>15個(gè))[3]并全胚冷凍；(3)已完成首次FET；(4)子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方案為自然周期(NC)、誘發(fā)排卵周期(OI)或者激素替代周期(HRT)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)BMI≥28 kg/m2；(2)輸卵管積水；(3)子宮腺肌病、子宮畸形、宮腔粘連；(4)甲狀腺或腎上腺功能異常；(5)自身免疫性疾病。

最終本次研究納入861個(gè)周期(861例患者)，根據(jù)取卵術(shù)后首次行FET的時(shí)間分為3組：A組為取卵術(shù)后第1次月經(jīng)周期行FET(n=140)；B組為取卵術(shù)后第2次月經(jīng)周期行FET(n=415)；C組為取卵術(shù)后≥第3次月經(jīng)周期行FET(n=306)。

二、研究方法

1.控制性促排卵方案、取卵及胚胎冷凍：促排方案選取激動(dòng)劑長方案或拮抗劑方案。激動(dòng)劑長方案研究對(duì)象使用GnRH-a于黃體中期降調(diào)節(jié)，達(dá)到降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)后根據(jù)年齡、BMI、基礎(chǔ)性激素水平及竇卵泡數(shù)決定注射用重組人促卵泡素(果納芬，默克雪蘭諾，瑞士)啟動(dòng)劑量，促排過程中根據(jù)卵巢反應(yīng)進(jìn)行Gn劑量調(diào)整。拮抗劑方案從月經(jīng)第2～4天始給予Gn啟動(dòng)促排卵，促排卵第5～6天開始添加注射用醋酸西曲瑞克(思則凱，默克雪蘭諾，法國)。當(dāng)有2個(gè)卵泡直徑達(dá)18 mm或3個(gè)卵泡直徑達(dá)到17 mm時(shí)，當(dāng)晚扳機(jī)，35～37 h后在陰道B超引導(dǎo)下穿刺取卵，根據(jù)男方取卵日精液情況決定受精方式，胚胎均進(jìn)行快速玻璃化冷凍方法進(jìn)行冷凍保存。

2.胚胎評(píng)分：根據(jù)文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)[4]，卵裂期胚胎質(zhì)量評(píng)分：Ⅰ級(jí)：卵裂球大小均勻，形態(tài)規(guī)則，透明帶完整；胞質(zhì)均勻清晰，無顆?，F(xiàn)象；碎片0%～5%。Ⅱ級(jí)：卵裂球大小略不均勻，形態(tài)略不規(guī)則，胞質(zhì)內(nèi)可見顆粒現(xiàn)象；碎片6%～20%。Ⅲ級(jí)：卵裂球大小明顯不均勻，可有明顯的形態(tài)不規(guī)則；胞質(zhì)內(nèi)顆粒現(xiàn)象明顯；碎片21%～50%。Ⅳ級(jí)：卵裂球大小嚴(yán)重不均勻，胞質(zhì)可有嚴(yán)重顆?，F(xiàn)象；碎片>50%。D3的Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)7～9細(xì)胞視為優(yōu)質(zhì)胚胎。采用Gardner等[5]方法認(rèn)為評(píng)分≥3BB的囊胚為優(yōu)質(zhì)囊胚。

3.FET內(nèi)膜準(zhǔn)備方案及黃體支持：①自然周期(NC)：適用于月經(jīng)周期正常、有規(guī)律排卵者。從月經(jīng)第10～12天開始B超監(jiān)測卵泡大小及子宮內(nèi)膜情況。根據(jù)LH峰出現(xiàn)時(shí)間及排卵后孕酮水平確定移植時(shí)間，排卵后給予口服黃體酮膠囊(益瑪欣，浙江仙琚)100 mg，2次/日，直到移植日后15 d，移植D3卵裂期胚胎或移植D5囊胚。②誘發(fā)排卵周期(OI)：適用于月經(jīng)周期不規(guī)律，排卵障礙者，月經(jīng)第5天始給予注射用尿促性素(樂寶得，珠海麗珠)50～75 U/d，連用5～7 d后測卵泡大小、內(nèi)膜情況及激素水平，若卵泡小內(nèi)膜仍較薄，繼續(xù)給藥3～5 d。若卵泡直徑≥18 mm時(shí)仍未出現(xiàn)LH峰，則肌肉注射絨促性素(HCG，珠海麗珠)5 000～10 000 U。LH峰后24 h或HCG日后36 h給予口服黃體酮膠囊100 mg，2次/d，直到移植日后15 d，移植同上。③激素替代周期(HRT)：適用于月經(jīng)周期不規(guī)律、子宮內(nèi)膜較薄者。月經(jīng)周期第3天開始口服戊酸雌二醇(補(bǔ)佳樂，拜爾，德國)2 mg，1次/d，連續(xù)3 d后改為 2次/d，連續(xù)3 d，最后3次/d，連續(xù)3 d，共9 d。若子宮內(nèi)膜厚度<7 mm，則繼續(xù)口服戊酸雌二醇2 mg，3次/d，3～6 d；內(nèi)膜厚度≥7 mm時(shí)，給予黃體酮陰道緩釋凝膠(雪諾酮，默克雪蘭諾，瑞士)每日一枚，聯(lián)合肌肉注射黃體酮注射液(浙江仙琚)20 mg，1次/d，轉(zhuǎn)化內(nèi)膜。內(nèi)膜轉(zhuǎn)化的第4天移植卵裂期胚胎，第6天移植囊胚。

4.妊娠判斷：移植術(shù)后第13～15天查血β-HCG，β-HCG>10.0 U/L為HCG陽性。HCG陽性者在移植術(shù)后28～30 d首次經(jīng)陰道B超了解宮內(nèi)是否可見孕囊，有孕囊者診斷為臨床妊娠，同時(shí)核實(shí)孕囊數(shù)目。

5.觀察指標(biāo)：主要觀察指標(biāo)為臨床妊娠率、自然流產(chǎn)率及活產(chǎn)率，次要觀察指標(biāo)為胚胎種植率、卵巢徑線均值、盆腔積液陽性患者占比、卵巢內(nèi)含血體患者占比及早孕期并發(fā)癥。臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；胚胎種植率=孕囊數(shù)/總移植胚胎數(shù)×100%；活產(chǎn)率=活產(chǎn)分娩數(shù)/移植周期數(shù)×100%；自然流產(chǎn)率=自然流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；卵巢徑線均值=(長徑線+橫徑線)/2。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、患者一般情況比較

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，3組患者的年齡、不孕年限、BMI、不孕類型、AMH水平及每組多囊卵巢綜合征(PCOS)患者占比等比較均無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

表1 三組患者一般情況比較[(-±s)，n(%)]

二、患者促排卵及胚胎培養(yǎng)情況比較

3組患者的促排方案、HCG日E2水平、受精方式、獲卵數(shù)、受精率、可用胚胎數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表2 三組患者促排卵及胚胎培養(yǎng)數(shù)據(jù)比較[(-±s)，n(%)]

三、患者FET周期臨床數(shù)據(jù)比較

患者雙側(cè)卵巢大小表現(xiàn)為A組>B組>C組，兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；卵巢內(nèi)含血體患者占比及婦科超聲提示盆腔液體陽性患者占比隨行FET時(shí)間的延后而逐漸顯著下降(P<0.05)。A組子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方案中NC及OI方案占比均顯著低于B、C兩組(P<0.05)，HRT方案占比顯著高于B、C兩組(P<0.05)，而三種方案的占比在B組與C組間無顯著性差異(P>0.05)。3組患者間移植日子宮內(nèi)膜厚度及移植胚胎數(shù)均無顯著性差異(P>0.05)(表3)。

表3 三組患者FET周期臨床數(shù)據(jù)比較[(-±s)，n(%)]

四、患者FET周期妊娠結(jié)局比較

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，3組患者間臨床妊娠率、胚胎種植率、自然流產(chǎn)率及活產(chǎn)率比較均無顯著性差異(P>0.05)(表4)。并發(fā)癥方面，A組出現(xiàn)卵巢不全扭轉(zhuǎn)3例，其中2例經(jīng)手法復(fù)位后好轉(zhuǎn)，1例患者下腹痛急診入院后行經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下卵巢囊腫穿刺抽吸術(shù)后好轉(zhuǎn)，3例患者卵巢平均徑線均>80 mm，內(nèi)含多個(gè)血體與囊腫(非贅生性)；B組及C組中均未統(tǒng)計(jì)到類似病例。

表4 三組患者FET周期妊娠結(jié)局比較(%)

討 論

卵巢高反應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)通常用獲卵數(shù)和/或HCG日E2水平來界定，但具體cut-off值尚無定論。外文文獻(xiàn)[6-7]中定義高反應(yīng)為：獲卵數(shù)>13～18個(gè)和/或E2水平>11 010～18 300 pmol/L。我國2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)專家共識(shí)[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：在促排卵中發(fā)育卵泡數(shù)>20個(gè)、E2峰值>14 640 pmol/L和/或獲卵數(shù)>15個(gè)?？梢姛o論國內(nèi)外，卵巢高反應(yīng)人群均為高雌激素水平及高獲卵數(shù)。促排卵過程中，中、重度OHSS平均發(fā)生率為3%～6%，而在卵巢高反應(yīng)人群中發(fā)生率可高達(dá)14%～16%[8]。如何預(yù)防和降低中、重度OHSS發(fā)生率成為高反應(yīng)人群面臨的嚴(yán)峻問題之一。

隨著胚胎玻璃化冷凍技術(shù)的發(fā)展與成熟，F(xiàn)ET成為IVF/ICSI-ET過程中不可或缺的重要技術(shù)。研究表明，F(xiàn)ET周期復(fù)蘇后的胚胎質(zhì)量及種植潛能與新鮮胚胎移植周期幾乎無差別[9]，而種植率、臨床妊娠率及繼續(xù)妊娠率相較于新鮮移植周期更優(yōu)[10]。2016年Chen等[11]研究證實(shí)，作為卵巢高反應(yīng)高危人群之一的PCOS患者，F(xiàn)ET周期較新鮮周期移植能獲得更高的活產(chǎn)率和更低的流產(chǎn)率，同時(shí)避免了OHSS的威脅，認(rèn)為PCOS人群采用全胚冷凍+FET策略獲益更多。究其原因，促排卵過程中特別是卵巢高反應(yīng)患者過多卵泡的發(fā)育及募集導(dǎo)致血中遠(yuǎn)超生理水平的雌激素及異常的雌孕激素比例，影響子宮內(nèi)膜上生物活性因子的表達(dá)，使內(nèi)膜提前向分泌期轉(zhuǎn)化，內(nèi)膜胚胎發(fā)育不同步[12]，同時(shí)促排卵增加內(nèi)膜的自然殺傷細(xì)胞，打破子宮母胎界面的免疫平衡[13]，從而降低新鮮胚胎移植的妊娠結(jié)局。而FET周期更接近生理水平的激素濃度，能在避免OHSS的同時(shí)顯著降低這種負(fù)面影響。

然而取卵術(shù)后子宮內(nèi)膜容受性的恢復(fù)時(shí)間是怎樣？若短時(shí)間內(nèi)移植，未恢復(fù)的卵巢是否會(huì)影響妊娠結(jié)局并出現(xiàn)并發(fā)癥？2017年的一項(xiàng)回顧性分析[14]顯示：新鮮周期移植失敗后，首次FET時(shí)間延遲組的胚胎種植率、臨床妊娠率及活產(chǎn)率顯著優(yōu)于非延遲組，認(rèn)為高雌、孕激素水平對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的不利影響具有持續(xù)性，取卵術(shù)后需推遲一個(gè)月經(jīng)周期(即≥第2個(gè)月經(jīng)周期)再行FET更佳。但很多研究結(jié)果[15-17]顯示，無論新鮮周期是否移植，無論促排卵方案是長方案或是拮抗劑方案，F(xiàn)ET延遲組與非延遲組妊娠結(jié)局均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，認(rèn)為月經(jīng)來潮一次子宮內(nèi)膜容受性即可恢復(fù)。但上述研究均未將患者分類分析，對(duì)于卵巢高反應(yīng)患者，HCG日更高的雌激素水平，是否對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的不利影響更大、作用時(shí)間更持久，都缺乏相應(yīng)的研究報(bào)道。本文研究結(jié)果顯示：卵巢高反應(yīng)患者取卵術(shù)后第1、2或≥3個(gè)月經(jīng)周期移植，其臨床妊娠率、胚胎種植率、自然流產(chǎn)率及活產(chǎn)率結(jié)局均無顯著性差異(P<0.05)，即HCG日雌激素水平高低并不影響月經(jīng)來潮后子宮內(nèi)膜容受性的恢復(fù)，與2019年張春曉等[18]的研究結(jié)果一致。

與其他研究不同的是，本研究的觀察指標(biāo)中納入了卵巢大小、盆腔積液陽性患者占比、卵巢內(nèi)含血體患者占比以及早孕期并發(fā)癥的情況，結(jié)果顯示，隨著時(shí)間推移，卵巢逐漸縮小，盆腔積液逐漸減少及卵巢內(nèi)含血體比例逐漸降低，有顯著性差異(P<0.05)。本研究統(tǒng)計(jì)的3例妊娠期出現(xiàn)并發(fā)癥患者均發(fā)生在卵巢體積較大的取卵術(shù)后第1個(gè)月經(jīng)周期組。卵巢扭轉(zhuǎn)是婦科臨床少見的急腹癥之一，正常卵巢發(fā)生扭轉(zhuǎn)者較少見。近年來隨著ART的發(fā)展，促排卵藥物刺激卵巢，多個(gè)卵泡同時(shí)發(fā)育，卵巢體積增大，取卵術(shù)后濾泡樣囊腫變成黃體囊腫，卵巢囊實(shí)性改變，密度不均，一旦體位突然改變、腸蠕動(dòng)、膀胱體積變化或妊娠增大的子宮牽拉均可能導(dǎo)致卵巢扭轉(zhuǎn)發(fā)生，發(fā)病率升高5倍，增加至0.1%。卵巢扭轉(zhuǎn)一旦發(fā)生，若不及時(shí)處理，不僅可能導(dǎo)致胎兒喪失，更易影響婦女的生育功能，甚至危及生命。因此，卵巢扭轉(zhuǎn)雖少見，卻是IVF-ET的危重并發(fā)癥之一，常發(fā)生于妊娠12周內(nèi)且多數(shù)為新鮮周期移植后妊娠者，鮮有報(bào)道冷凍周期移植者發(fā)生卵巢扭轉(zhuǎn)。部分全胚冷凍患者因?yàn)榻辜钡男膽B(tài)及經(jīng)濟(jì)壓力，堅(jiān)持要求取卵術(shù)后盡快行FET，而對(duì)于卵巢高反應(yīng)患者，獲卵數(shù)多，卵巢大，取卵術(shù)后第1個(gè)月經(jīng)周期卵巢遠(yuǎn)未恢復(fù)正常大小，本研究統(tǒng)計(jì)顯示此時(shí)的卵巢徑線均值60.05 mm，此時(shí)移植，卵巢內(nèi)存在數(shù)個(gè)血體，重量進(jìn)一步增加，且妊娠后HCG持續(xù)刺激及盆腔結(jié)構(gòu)改變，相較于正常大小卵巢更易發(fā)生扭轉(zhuǎn)。取卵術(shù)后第2個(gè)及第3個(gè)月經(jīng)周期以上組的卵巢徑線均值分別為46.21 mm和33.55 mm，均未統(tǒng)計(jì)到相關(guān)并發(fā)癥。因此，卵巢高反應(yīng)患者，取卵術(shù)后恢復(fù)1月，即取卵術(shù)后第2個(gè)月經(jīng)周期及以后行FET更安全。

根據(jù)既往臨床經(jīng)驗(yàn)，一般取卵術(shù)后第1個(gè)月經(jīng)周期，由于卵巢尚未恢復(fù)，內(nèi)含多個(gè)血體，血清基礎(chǔ)FSH及LH水平偏低，多數(shù)患者無法正常排卵或卵泡發(fā)育周期延長。因此，本研究中取卵術(shù)后第1個(gè)月經(jīng)周期組子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方案中HRT比例更高，NC及OI方案占比顯著低于另外兩組(P<0.05)。2017年Cochrane數(shù)據(jù)庫中的Meta分析[19]提示，尚無足夠證據(jù)證明哪種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案對(duì)種植率、臨床妊娠率、繼續(xù)妊娠率及活產(chǎn)率的影響更優(yōu)，因此本研究在設(shè)計(jì)時(shí)未考慮子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方案對(duì)妊娠結(jié)局的影響。

近年來，關(guān)于母胎遠(yuǎn)期安全性的研究越來越多。目前多數(shù)研究認(rèn)為相較于新鮮周期移植及自然妊娠，F(xiàn)ET能顯著降低前置胎盤、胎盤早剝、早產(chǎn)兒、低體重兒等風(fēng)險(xiǎn)，而妊娠期高血壓、產(chǎn)后出血、過期產(chǎn)及巨大兒等風(fēng)險(xiǎn)增加[20-23]。關(guān)于FET方案與產(chǎn)科并發(fā)癥相關(guān)性的細(xì)化分析有了最新的研究發(fā)現(xiàn)：2019年Ginstr?m Ernstad等[24]研究認(rèn)為，HRT方案行子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備患者妊娠期及圍產(chǎn)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高于NC或OI方案，可能與HRT方案中未產(chǎn)生黃體有關(guān)。卵母細(xì)胞排出后，卵泡逐漸發(fā)展為黃體，卵泡內(nèi)的顆粒細(xì)胞和泡膜細(xì)胞發(fā)展為黃體細(xì)胞。黃體不僅產(chǎn)生雌孕激素，而且產(chǎn)生松弛素、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及雌激素的血管生成代謝物等參與胎盤形成及母胎界面血管重塑的血管活性因子，這些活性因子還參與母體心血管系統(tǒng)對(duì)妊娠的適應(yīng)與調(diào)節(jié)[25-26]。因此理論上，若黃體缺失，上述活性因子缺乏則子癇前期、子癇及胎兒發(fā)育異常等胎源性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。2019年Saito等[27]對(duì)105 234個(gè)FET周期患者資料進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示：相較于NC方案，HRT方案顯著增加妊娠期高血壓疾病及胎盤植入等風(fēng)險(xiǎn)；2020年Singh等[28]綜述了近年來黃體對(duì)FET產(chǎn)科結(jié)局影響的相關(guān)文獻(xiàn)，指出不產(chǎn)生黃體的HRT方案子癇前期、產(chǎn)后出血、巨大兒及過期產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)增加，認(rèn)為黃體對(duì)預(yù)防FET的產(chǎn)科并發(fā)癥有重要作用。良好的妊娠結(jié)局，不僅要實(shí)現(xiàn)理想的種植率、臨床妊娠率及活產(chǎn)率，更要提高妊娠期及圍產(chǎn)期母兒生存質(zhì)量，提高抱嬰質(zhì)量。FET周期中，似乎產(chǎn)生黃體的NC及OI方案更能達(dá)到這一目標(biāo)。本研究中取卵術(shù)后第1個(gè)月經(jīng)周期FET組，由于卵巢未恢復(fù)，卵泡發(fā)育被抑制，多數(shù)患者采用HRT方案，而第2個(gè)月經(jīng)周期FET組，產(chǎn)生黃體的NC及OI方案占比明顯上升，且與≥第3個(gè)月經(jīng)周期組相比無明顯差別。因此，為降低FET產(chǎn)科并發(fā)癥，取卵術(shù)后第2個(gè)月經(jīng)周期行FET會(huì)更加合適。

綜上所述，卵巢高反應(yīng)患者取卵術(shù)后不同時(shí)間行首次FET，胚胎種植率、臨床妊娠率、自然流產(chǎn)率及活產(chǎn)率等常規(guī)指標(biāo)均無顯著性差異。但是取卵后第1個(gè)月經(jīng)周期行FET，卵巢內(nèi)含多個(gè)血體或非贅生性囊腫，體積仍較大，遠(yuǎn)未恢復(fù)至正常大小，F(xiàn)ET妊娠后卵巢扭轉(zhuǎn)等并發(fā)癥較易出現(xiàn)；且此周期多數(shù)患者無法正常排卵，不產(chǎn)生黃體的HRT子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方案占比更高，缺乏對(duì)產(chǎn)科并發(fā)癥的有重要預(yù)防作用活性因子。因此，卵巢高反應(yīng)患者取卵術(shù)后第2個(gè)月經(jīng)周期及以后行FET不僅更安全，而且對(duì)改善妊娠期及圍產(chǎn)期母兒健康狀況可能更有益。當(dāng)然本研究仍有一定局限性，例如樣本量較小、屬于回顧性分析、未對(duì)產(chǎn)科并發(fā)癥進(jìn)行系統(tǒng)分析，因此尚需大樣本量的多中心的前瞻性研究對(duì)妊娠結(jié)局進(jìn)行全面分析證實(shí)這一結(jié)論。