血清人附睪蛋白4、CA125與陰道超聲聯(lián)合診斷對子宮腺肌病的預(yù)測價值分析

徐玲玲，陳炳香*，陳媛媛，羅寧，姚天意，梁向華，沈冰燕，朱曉霞

(1.江蘇省啟東市人民醫(yī)院/啟東肝癌防治研究所/南通大學附屬啟東醫(yī)院 婦產(chǎn)科，啟東 226200；2.同濟大學婦科微創(chuàng)醫(yī)學研究所，上海 430030)

子宮腺肌病(adenomyosis，AM)是指子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)侵入子宮周圍肌層而形成的病變，為臨床上育齡婦女常見病，發(fā)生率大約為5%～70%[1]。AM屬于子宮常見良性病變，隨近年來人工流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)的增多，其發(fā)病率逐漸上升且有年輕化趨勢[2-3]。其主要病理變化為子宮內(nèi)膜侵入肌層，異位內(nèi)膜在子宮肌層多呈彌漫生長，導(dǎo)致子宮肌壁顯著增厚，臨床主要表現(xiàn)為經(jīng)量過多、經(jīng)期延長，以及進行性加重的痛經(jīng)，嚴重影響育齡期女性的生活質(zhì)量[4]，成為危害生育期婦女一種常見而難以治愈的疾病。目前臨床上診斷AM的方法很多，但早期仍然缺乏無創(chuàng)靈敏、準確度高、特異性強的診斷方法。經(jīng)陰道超聲子宮血液動力學檢查不但可判斷病灶處血流情況，而且能夠測量子宮肌層病灶大小，已成為診斷AM的首選檢查方法[5-6]。AM的治療包括藥物治療、手術(shù)治療等[7]，子宮切除術(shù)、子宮動脈栓塞術(shù)等是治療常用術(shù)式[8]。人附睪蛋白4(HE4)是一種乳清酸性蛋白，最早在人附睪上皮細胞中提取出來，具有4個二硫鍵核心區(qū)域。HE4表達于人體許多組織中，其中包括女性生殖系統(tǒng)[9]。有研究顯示血清HE4水平是臨床反映AM嚴重程度的重要指標[10]。CA125是人體常見激素類型，當患者發(fā)生AM時血清CA125呈高表達[11]。本研究回顧性分析AM患者及正常子宮體檢者的檢測資料，探討經(jīng)陰道超聲子宮血液動力學檢查聯(lián)合血清HE4、CA125水平對AM的臨床預(yù)測價值。

資料與方法

一、研究對象

選取2017年1月至2020年2月在江蘇省啟東市人民醫(yī)院和同濟大學婦科微創(chuàng)醫(yī)學研究所就診的100例AM患者。納入標準[12]：年齡35～60歲，有婚育史，經(jīng)超聲、CT、MRI初步診斷，后經(jīng)病理確診AM；有超聲子宮血流動力學，以及血清HE4、CA125檢測資料。排除標準：合并卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等其他部位惡性腫瘤患者，以及子宮肌瘤患者和妊娠期婦女。

將同期于江蘇省啟東市人民醫(yī)院和同濟大學婦科微創(chuàng)醫(yī)學研究所體檢的正常子宮的80例婦女納入正常對照組。納入標準：年齡范圍同AM組，有婚育史；有超聲子宮血流動力學，以及血清HE4、CA125檢測資料。

二、研究方法和觀察指標

1.經(jīng)陰道超聲子宮血流動力學檢查：采用日立大二郎神彩色多普勒超聲診斷儀，陰道探頭7.5 MHz。兩組研究對象均排空膀胱后取截石位，顯示子宮圖像后行斜、橫、縱多切面反復(fù)檢查，了解子宮前后壁厚度對比、子宮宮腔結(jié)構(gòu)、子宮體積、子宮肌層回聲強弱等。隨后以彩色多普勒血流顯像檢查AM病灶處血流分布，測量縮峰值速度(PSV)、舒張末期最低速度(TMDV)，按(PSV-TMDV)/PSV 公式計算血流阻力指數(shù)(RI)；均需要測量3個周期取平均值[13]。AM超聲影像特點：子宮體呈不對稱增大，小部分病灶以單發(fā)為主，呈局限性隆起；好發(fā)于子宮后壁，與周圍正常組織邊界模糊不清，切面無典型瘤樣結(jié)構(gòu)。病灶內(nèi)部回聲不均，可見散在斑片狀等強回聲，多數(shù)病灶伴有大小不等囊暗區(qū)[14]。

2.血清HE4、CA125測定：兩組研究對象均入院當日清晨用普通真空試管采集空腹全血5 ml，常溫靜置50 min后完全凝固，以3 500 r/min離心，15 min后取上清液置于聚丙烯EP管內(nèi)，-80℃冰凍保存以備檢測。血清HE4采用雙抗體夾心法(ELISA)檢測，試劑盒購自瑞典康乃格診斷公司，采用美國伯樂公司生產(chǎn)的CODA全自動酶標儀。血清CA125水平檢測采用微粒酶免疫檢測技術(shù)，試劑盒為美國雅培公司產(chǎn)品。本研究采用盲法、復(fù)孔檢測，嚴格按照試劑說明書操作。血清HE4水平高于86 pmol/L為陽性判斷標準[15]；CA125參考值范圍為0～35 kU/L.

三、統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 25.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。服從正態(tài)分布的計量資料以(均數(shù)±標準差)表示；計量資料兩組間比較采用t檢驗。相關(guān)性分析采用皮爾遜相關(guān)分析。用百分率表示計數(shù)資料，組間比較采用卡方檢驗。經(jīng)陰道超聲子宮血流動力學參數(shù)與血清HE4、CA125水平系列聯(lián)合診斷以Logistic擬合，制作受試者ROC曲線，計算曲線下面積(AUC)，以診斷指數(shù)最大時確立最佳診斷臨界值。檢驗水準α=0.05。

結(jié) 果

一、一般情況比較

AM組年齡39～53歲，平均年齡(46.57±5.96)歲；正常對照組年齡29～75歲，平均年齡(49.71±19.97)歲。AM組體重指數(shù)(BMI)為(22.95±2.89)kg/m2，正常對照組BMI(22.57±2.89)kg/m2。兩組患者均未合并其他器官疾病及子宮疾病。兩組間年齡、BMI均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

二、兩組血清HE4、CA125水平及異常率比較

AM組的血清HE4、CA125水平及異常率均顯著高于正常對照組(P<0.01)(表1)。

表1 兩組受試者血清HE4、CA125水平及異常率比較[(-±s)，n(%)]

三、兩組受試者超聲子宮血流動力學參數(shù)比較

AM組超聲子宮血流動力學參數(shù)PSV顯著高于正常對照組(P<0.01)，而RI顯著低于正常對照組(P<0.01)(表2)。

表2 兩組受試者超聲子宮血流動力學參數(shù)比較[(-±s)

四、AM組血清HE4、CA125水平與超聲子宮血流動力學參數(shù)(PSV、RI)的關(guān)系

運用SPSS 25.0軟件對AM組受試者血清HE4、CA125指標與超聲子宮血流動力學參數(shù)PSV、RI指標進行皮爾遜相關(guān)分析。AM患者的血清HE4水平與PSV呈正相關(guān)(r=0.624，P<0.01)、與RI呈負相關(guān)(r=-0.39，P<0.01)；血清CA125水平與PSV、RI均呈正相關(guān)(r=0.046，P=0.004；r=0.063，P<0.01)。以上結(jié)果表明AM患者血清HE4水平越高，子宮血流動力學參數(shù)PSV越高、RI越低；血清CA125水平越高，PSV、RI越高。

五、血清HE4、CA125檢測、超聲子宮血流動力學參數(shù)診斷AM患者的ROC 分析

1.各指標的單獨應(yīng)用：以AM組為陽性樣本，以正常對照組為陰性樣本，建立接收者工作特征(ROC)曲線診斷分析模型。經(jīng)ROC分析知：血清HE4、CA125檢測、超聲子宮血流動力學參數(shù)PSV、RI單項檢查的AUC分別為0.620[95%CI(0.602，0.638)，P<0.05]、0.719[95%CI(0.702，0.737)，P<0.05]、0.653[95%CI(0.635，0.671)，P<0.05]、0.662[95%CI(0.642，0.682)，P<0.05]。當約登指數(shù)最大時，血清HE4、CA125、超聲子宮血流動力學參數(shù)PSV、RI的最佳臨界值分別為124.5 pmol/L、45.5 kU/L、9.86 cm/s、0.415(圖1、表3)。

2.各指標的聯(lián)合應(yīng)用：采用SPSS軟件的聯(lián)合應(yīng)用ROC理論模式(LogP模式：對各單獨應(yīng)用指標進行Logistic綜合回歸，再依據(jù)所得回歸系數(shù)B，

歸一化加權(quán)計算并對應(yīng)處理各樣本資料，并據(jù)其進行聯(lián)合應(yīng)用的ROC分析)。結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用對AM的預(yù)測/診斷的AUC為0.780[95%CI(0.775，0.803)，P<0.05](圖1，表3)。

圖1 ROC曲線分析

表3 各項參數(shù)診斷AM的ROC曲線統(tǒng)計值

討 論

AM是婦科臨床上常見疾病，其發(fā)病年齡多為30～50歲，且多為經(jīng)產(chǎn)婦[16]。AM臨床特征不明顯，容易與其他子宮疾病相混淆，臨床上漏診率和誤診率較高[[17]。且長期的AM易引發(fā)癌變，因此，找到理想的無創(chuàng)篩查手段是AM臨床早期診斷、及時治療的基礎(chǔ)，早期及時有效的診斷、治療對患者的未來生活意義重大。HE4是近年新發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤標志物，其表達強弱與婦科惡性腫瘤聯(lián)系緊密，并且在一些良性婦科疾病中也出現(xiàn)高表達，在診斷婦科疾病及病情檢測方面具有重要的應(yīng)用價值[18]。

經(jīng)陰道超聲子宮血流動力學檢查屬于無創(chuàng)傷檢查手段，能夠?qū)ψ訉m宮腔內(nèi)血流、肌層、血管等情況進行檢查，后期通過軟件處理減少其他因素的干擾，提高其診斷客觀性[19-21]。且檢查敏感性高、圖像清楚、可反復(fù)操作等優(yōu)點，在AM的早期診斷明顯優(yōu)于腹式彩色超聲檢查[22]。同時經(jīng)陰道超聲子宮血流動力學檢查較腹式彩色超聲檢查能夠避免患者腹壁過厚的脂肪層、及盆腔積氣等嚴重干擾因素，可精確測量子宮體積、肌層回聲及局部病灶血管分布和血流狀況[6]。

本次研究結(jié)果表明AM組患者經(jīng)陰道超聲子宮血流動力學參數(shù)PSV高于正常對照組，而RI則低于正常對照組；AM組患者血清HE4、CA125表達平均水平高于正常對照組；這種明顯的差異為PSV、RI與血清HE4、CA125水平檢測成為AM診斷參考數(shù)據(jù)提供了理論依據(jù)。經(jīng)ROC曲線分析經(jīng)陰道超聲子宮血流動力學參數(shù)PSV、RI，血清HE4、CA125水平對AM診斷均具有較高價值，四項指標聯(lián)合診斷AM的價值更高；提示陰道超聲子宮血流動力學參數(shù)PSV、RI，血清HE4、CA125水平四項指標聯(lián)合診斷時可以優(yōu)勢互補，明顯提高診斷AM的準確率、敏感度與特異度。經(jīng)陰道超聲子宮血流動力學參數(shù)PSV診斷AM的最佳診斷值為9.86 cm/s、RI診斷AM的最佳診斷值為0.415，血清HE4水平診斷AM的最佳診斷值為124.5 pmol/L；CA125水平診斷AM的最佳診斷值為45.5 kU/L，提示患者經(jīng)陰道超聲子宮血流動力學參數(shù)PSV高于9.86 cm/s、RI低于0.415，且血清HE4水平高于124.5 pmol/L，CA125水平高于45.5 kU/L時，可作出傾向AM診斷。

綜上所述，經(jīng)陰道超聲子宮血流動力學參數(shù)PSV、RI聯(lián)合血清HE4、CA125水平檢測對于診斷AM價值較高，且四項指標聯(lián)合診斷具有操作簡便、可重復(fù)性、無創(chuàng)等優(yōu)勢，尤其適合于AM的早期臨床篩查等領(lǐng)域。但由于本研究納入的樣本數(shù)量有限，故還需大樣本數(shù)量研究進一步驗證。