基于數(shù)據(jù)挖掘探討孫世道教授治療特應(yīng)性皮炎的用藥規(guī)律

馬 欣 張慧敏 丁佩軍

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院皮膚科，上海 201203

特應(yīng)性皮炎（AD）是一種的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病[1]，屬中醫(yī)學(xué)“浸淫瘡”“四彎風(fēng)”范疇[2]。在我國(guó)，AD 的發(fā)病率呈逐步上升趨勢(shì)[3]，其引起的瘙癢、睡眠障礙及其慢性遷延和反復(fù)發(fā)作的特征，嚴(yán)重影響患者個(gè)人及家庭的生活質(zhì)量[3]。在本病的治療上，西醫(yī)以口服抗組胺藥及外用糖皮質(zhì)激素為主要治療手段，抗生素、免疫調(diào)節(jié)劑、外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑等也對(duì)其有一定療效[4]。上述方法多能短期內(nèi)緩解癥狀，但往往病情反復(fù)，長(zhǎng)期療效欠佳[5]。近年來，臨床實(shí)踐證明中醫(yī)藥在AD 的防治上安全有效[6]。研究名老中醫(yī)辨治AD 的遣方用藥在探索本病的有效治療方法上具有重要意義。上海市名中醫(yī)孫世道教授（1938—2020 年）出生于上海，祖籍江蘇海門，1962 年畢業(yè)于上海中醫(yī)學(xué)院，師承中醫(yī)外科名家“夏氏外科”第五代傳人夏涵教授，從醫(yī)五十余載，對(duì)中醫(yī)外科各類疾病治療頗有心得，尤以診治各類皮膚疾病見長(zhǎng)。孫世道教授臨診時(shí)病證結(jié)合，衷中參西，靈活辨證，內(nèi)外兼治，在AD的診治上有其獨(dú)到的經(jīng)驗(yàn)與見解。本研究運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則算法和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等無監(jiān)督的數(shù)據(jù)挖掘方法分析孫世道教授治療AD的組方特點(diǎn)和用藥規(guī)律，進(jìn)而為其學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)傳承和創(chuàng)新提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集孫世道教授于2015 年1 月—2018 年1 月于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院特需門診中醫(yī)治療AD 患者的處方274 首。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①依據(jù)《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》[7]、《中醫(yī)外科學(xué)》[8]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床癥狀表現(xiàn)為肘窩、膝窩、關(guān)節(jié)、足跟、手指、小腿等部位瘙癢明顯，病情反復(fù)，遷延難愈；皮損區(qū)域呈現(xiàn)皮膚增厚、膚色表現(xiàn)為棕紅色，且皮損部位伴隨明顯疼痛感，或出現(xiàn)苔蘚樣變。②年齡、性別不限。③臨床信息記錄完整。④處方用藥藥物名稱及用量記錄完整。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①服藥不規(guī)律，依從性差；②合并心、肺、腎等重要臟器有嚴(yán)重原發(fā)疾病。

1.4 分析軟件

數(shù)據(jù)挖掘軟件“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)（V2.5）”[9]由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.5 處方的錄入與核對(duì)

將納入標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)案處方進(jìn)行獨(dú)立雙人雙次錄入至“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)（V2.5）”，并在錄入完成后進(jìn)行數(shù)據(jù)審查，以保證錄入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.6 數(shù)據(jù)分析

1.6.1 頻次統(tǒng)計(jì)分析 將錄入處方中每味藥的出現(xiàn)頻次從大到小進(jìn)行降序排列，統(tǒng)計(jì)所有藥物使用頻次。根據(jù)2015 年版《中國(guó)藥典》[10]規(guī)范，分析處方藥物的性味歸經(jīng)分布情況。

1.6.2 組方規(guī)律分析 設(shè)置支持度個(gè)數(shù)（藥物組合在所選處方中出現(xiàn)的頻次）為82，置信度（當(dāng)A 藥物出現(xiàn)時(shí)，B 藥物出現(xiàn)的概率）為0.98，按關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度從大到小的順序進(jìn)行排序，分析所得規(guī)則表達(dá)藥物之間的關(guān)聯(lián)性，即用藥組方規(guī)律。

1.6.3 新方分析 設(shè)置相關(guān)度（與A 藥出現(xiàn)關(guān)聯(lián)性最高的藥物個(gè)數(shù)）為6，懲罰度（A 藥與其相關(guān)性最高藥物組合同時(shí)出現(xiàn)的處方最小個(gè)數(shù)）為5，進(jìn)行聚類分析改進(jìn)的互信息法處理分析得到處方中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，然后進(jìn)行復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析，得到處方藥物核心組合，并在此基礎(chǔ)上通過無監(jiān)督的層次熵聚類方法歸納出潛在治療新處方。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析

本研究收集孫世道教授治療AD 處方274 首，共涉及中藥189 味，其中使用頻次≥70 次的藥物共18 味，將這些藥物的使用頻次從高到低進(jìn)行排序。見表1。

表1 使用頻次≥70 次的中藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

2.2 性味歸經(jīng)分布情況

274 首處方中，藥性以寒性使用頻次最高，為2532 次，其次為溫性（543 次）、平性（503 次）、涼性（293 次）；藥味以苦味使用頻次最高，為2780 次，其次為甘味（2018 次）、辛味（896 次）、咸味（240 次）、酸味（142 次）、澀味（73 次）。藥物歸經(jīng)以肝經(jīng)頻次最高，為1977 次，其次為胃經(jīng)（1910 次）、腎經(jīng)（1287 次）等，見表2。

表2 中藥歸經(jīng)分布頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則算法的方劑組成規(guī)律分析

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則算法分析組方規(guī)律，將支持度個(gè)數(shù)設(shè)置為82，置信度設(shè)置為0.98，按關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度從大到小的順序進(jìn)行排序。見表3。

2.4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法的方劑組方規(guī)律分析

依據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為6，懲罰度為5，進(jìn)行聚類分析，得到處方中兩兩藥物的關(guān)聯(lián)度，然后進(jìn)行復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3～4 味藥物的核心組合8 個(gè)，見表4。在以上核心藥物組合提取的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法，得到4 個(gè)新處方，并通過統(tǒng)計(jì)各味藥物在274 首處方統(tǒng)計(jì)中的最常用劑量給出參考劑量，見表5。

表3 處方中藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度≥0.98）

表4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析治療特應(yīng)性皮炎的核心藥物組合

表5 基于無監(jiān)督的熵層次聚類分析治療特應(yīng)性皮炎的潛在新處方

3 討論

AD 是一類由多種內(nèi)外因素所引起的急、慢性變態(tài)反應(yīng)性瘙癢性皮膚病，具有易于反復(fù)、遷延難愈等特點(diǎn)[1]，其確切的發(fā)病機(jī)制至今尚不明確。中醫(yī)對(duì)于AD 病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)，雖歷代醫(yī)家在不同時(shí)期觀點(diǎn)各有側(cè)重[11-13]，但多認(rèn)為由于素體稟賦不耐、飲食不節(jié)、情志失調(diào)，內(nèi)生濕熱，或外感風(fēng)、濕、熱三邪，內(nèi)外搏結(jié)，蘊(yùn)阻肌膚發(fā)而為病[14]。

孫世道教授對(duì)此有自己獨(dú)到的見解，他認(rèn)為AD的病機(jī)雖復(fù)雜，但其本在于“熱”與“濕”，盡管在疾病不同階段可能存在“熱”或“濕”的偏盛，但無論是在急性期、亞急性期或慢性期，“熱”與“濕”貫穿始終，故“涼血除濕”的治療原則也應(yīng)當(dāng)一以貫之。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)孫世道教授使用的藥物性味以苦寒、甘溫為主，藥物歸經(jīng)集中于肝胃二經(jīng)，使用頻次≥70 次的藥物按其功效主要分為8 類：清熱涼血藥（丹皮、生地、玄參、丹參）、清熱利濕藥（地膚子、羊蹄根）、清熱燥濕藥（苦參、白鮮皮、黃芩、黃柏、黃連）、清熱解毒藥（蒲公英、白花蛇舌草、土茯苓）、健脾燥濕藥（白術(shù)）、祛風(fēng)止癢藥（白蒺藜）、清熱瀉火藥（知母）、清退虛熱藥（青蒿）。上述結(jié)果符合孫世道教授治療AD 從“濕、熱”論治、以清熱涼血除濕為主要治療原則的學(xué)術(shù)思想[15]。

孫世道教授在AD 辨證論治上重視局部皮損辨證與整體辨證相結(jié)合，著重根據(jù)皮損的顏色形態(tài)辨證施治。他認(rèn)為AD 之“熱”主要責(zé)于“血熱”，血熱即熱在血分，熱盛火旺，灼傷脈絡(luò)，溢于脈外，壅于肌膚，因此孫世道教授將臨證實(shí)踐中一切表現(xiàn)為紅色的炎癥斑疹、丘疹、風(fēng)團(tuán)、紫癜、糜爛、腫脹等皮損表現(xiàn)均納入“血熱發(fā)疹”范疇。治療上，如葉天士所說“入血猶恐耗血?jiǎng)友?，直須涼血散血”，孫世道教授清血分之熱多從肝經(jīng)入手，苦寒涼血，血熱清則癢自安，多運(yùn)用丹皮、知母、黃芩、玄參、大青葉、生地、羊蹄根、丹參清熱瀉火涼血，尤擅用丹皮，《本草經(jīng)疏》稱其為“入血分涼血熱之要藥”，《景岳全書》載“丹皮行血滯而不峻”，孫世道教授認(rèn)為丹皮不僅可解血分之熱，還可散肌表之滯，涼血不留瘀。

孫世道教授認(rèn)為“濕”是AD 發(fā)病的另一主要病機(jī)，患者或因飲食不節(jié)，脾失健運(yùn)，濕從內(nèi)生，或因外感濕邪，侵入皮膚，客于血絡(luò)，與“熱”在血中相合，膠著難分，使得AD 病情易滯留而遷延難愈。孫世道教授強(qiáng)調(diào)“濕”的加入不僅是簡(jiǎn)單地與“熱”相加，而是通過積熱于胃腸進(jìn)一步濕熱熏蒸，傷津耗液，以致陰傷濕戀加重病情。臨證見水皰、滲液、糜爛、漿痂、結(jié)節(jié)等皮損表現(xiàn)時(shí)均責(zé)于“濕”，治法上主張清熱利濕，常用苦參、白鮮皮、玄參、土茯苓、黃柏、黃連、黃芩、青蒿、蒲公英、白花蛇舌草等。此外，AD 的發(fā)病與先天稟賦有關(guān)，加之病程纏綿難愈，日久脾失健運(yùn)，水濕內(nèi)停，故孫世道教授常加用一味白術(shù)，取其健脾益氣利濕之義。

在基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中發(fā)現(xiàn)白鮮皮-白花蛇舌草-蒲公英和地膚子-白鮮皮的藥物組合置信度達(dá)到0.99 以上，即在處方中共同出現(xiàn)的概率達(dá)到99%，提示該組合是孫世道教授常使用的藥對(duì)組合。白鮮皮有清熱燥濕、祛風(fēng)解毒的功效，與白花蛇舌草、蒲公英相須配伍以增其清熱解毒之力。而與地膚子配伍則主要用其止癢之效，白鮮皮和地膚子均為皮膚頑疾常用藥，孫世道教授認(rèn)為，在治療AD 過程中應(yīng)重視對(duì)瘙癢癥狀的對(duì)癥治療。臨床上患者往往由于瘙癢反復(fù)搔抓，進(jìn)一步出現(xiàn)繼發(fā)性皮損，使病情加重，故孫世道教授常使用地膚子、白鮮皮、白蒺藜藥對(duì)，增強(qiáng)止癢效果，阻斷繼發(fā)皮損，提高患者治療信心。研究報(bào)道，白鮮皮提取物具有抗感染和抗Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)的作用[16]，并可提高致癢閾值[17]；地膚子可通過穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜、減少組胺釋放實(shí)現(xiàn)抑制遲發(fā)型超敏反應(yīng)[18]，地膚子醇提物對(duì)瘙癢動(dòng)物模型有顯著止癢作用[19]。現(xiàn)代研究進(jìn)一步通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)地膚子-白鮮皮藥對(duì)治療AD的作用機(jī)制還涉及多個(gè)作用靶點(diǎn)，包括參與下調(diào)腫瘤壞死因子、下調(diào)白介素（IL）-2、IL-6、IL-10 的表達(dá)、調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子p65 等[20]。

基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法提取得到8 個(gè)孫世道教授治療AD 的核心藥物組合，以清熱、涼血、利濕、止癢功效為主，符合孫世道教授治療AD 注重涼血除濕，佐以健脾益氣、祛風(fēng)止癢的治療方向。在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步經(jīng)無監(jiān)督的熵層次聚類分析，演化出孫世道教授治療AD 的潛在新處方4 首。處方1 中黨參、茯苓健脾益氣，苦參、白鮮皮清熱燥濕；處方2 中知母退虛火，青蒿透伏熱，龍膽瀉肝火，大青葉入血分涼血消斑，四藥內(nèi)泄外解，逐邪而出，再佐以白術(shù)益氣健脾利濕；處方3、4 均取清熱涼血祛濕之義，配合當(dāng)歸養(yǎng)血潤(rùn)燥，適合AD 疾病后期出現(xiàn)肥厚、干燥、脫屑、粗糙皮損，有血虛風(fēng)燥之象者。

本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘的方法，總結(jié)了孫世道教授治療AD 的選方用藥規(guī)律，為孫世道教授從“濕熱”論治AD 的學(xué)術(shù)思想提供了理論依據(jù)。通過客觀化數(shù)據(jù)顯示，孫世道教授在治療AD 上強(qiáng)調(diào)涼血除濕一以貫之，輔以健脾益氣、祛風(fēng)止癢的用藥思路，并進(jìn)一步在提取核心藥物組合的基礎(chǔ)上，分析演化了潛在AD 治療新方，擴(kuò)充了中醫(yī)治療AD 的辨證思路，為臨床提供參考和借鑒。中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)為名老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)提供客觀化依據(jù)，有利于名老中醫(yī)學(xué)術(shù)思想的傳承和創(chuàng)新。