孕期生殖激素暴露誘發(fā)子代多囊卵巢綜合征的研究進(jìn)展

朱古力，董晨樂，王昊，吳雪清，*

(1.深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部，深圳 518071；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，溫州 325000；3.深圳大學(xué)總醫(yī)院，深圳 518055)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡婦女最常見的生殖內(nèi)分泌疾病之一，在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率約為4%～21%，肥胖婦女中則比例更高[1]。PCOS主要表現(xiàn)為雄激素過高、持續(xù)無排卵、卵巢多囊樣改變且常伴有超重、胰島素抵抗和代謝紊亂等癥狀，PCOS是育齡女性無排卵性不孕的首要原因[2]。現(xiàn)有證據(jù)認(rèn)為子代罹患PCOS是遺傳和環(huán)境共同作用的結(jié)果?？紤]到遺傳因素復(fù)雜且不可控，正確認(rèn)識并有效避免環(huán)境因素對PCOS的不良影響將對其防治具有更實(shí)際的意義。最新的臨床研究表明，PCOS是一種胎兒源性疾病[3]。過量生殖激素暴露作為孕期常見的環(huán)境因素，其對PCOS的影響成為近年來的研究熱點(diǎn)。歸納生殖激素與子代PCOS發(fā)病的關(guān)系，可以為PCOS初級預(yù)防提供科學(xué)依據(jù)，為PCOS的精準(zhǔn)治療提供新的思路。

一、孕期生殖激素暴露對子代的影響

環(huán)境因素在不同生長發(fā)育階段對機(jī)體產(chǎn)生的影響不同。胎兒出生后環(huán)境對其的影響往往較直觀也易于統(tǒng)計(jì)，但由于存在胎盤屏障，因此胎兒在母體內(nèi)的環(huán)境暴露評估則較為困難。孕婦在孕期中的飲食結(jié)構(gòu)、炎癥指標(biāo)甚至情緒變化，都可能影響胎兒出生后的健康狀況。孕期不良環(huán)境會對胎兒產(chǎn)生負(fù)面影響，甚至可能是某些疾病的潛在病因[4]。

生殖激素的主要生理功能是調(diào)節(jié)生殖過程。對于孕婦而言，生殖激素包括了下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic pituitary gonadal axis，HPG)分泌的性腺激素，如雄激素和雌激素；某些垂體激素，如泌乳素和抗苗勒管激素(anti-mullerian hormone，AMH)。而生殖激素類似物是以雙酚A(bisphenol A，BPA)為代表的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物(endocrine disrupting chemicals，EDCs)，其在機(jī)體內(nèi)可以產(chǎn)生與雌激素類似的效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，許多生殖激素都能通過胎盤屏障，這提示胎兒暴露于生殖激素在孕期非常常見[5]。過量的生殖激素暴露除了對母親自身的影響外，也會影響子代的生長發(fā)育[6]。雖然具體暴露途徑和激素來源還不清楚，但由于生殖激素的靶器官效應(yīng)，其最直接影響的就是胎兒的生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)。隨著研究的深入，人們意識到孕期婦女生殖激素暴露可能會增加雌性子代罹患PCOS的風(fēng)險(xiǎn)[7]。

二、PCOS的遺傳因素和非遺傳因素

流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PCOS具有明顯的家族聚集性，說明遺傳因素可能是PCOS的重要因素之一。國內(nèi)外曾開展過廣泛的PCOS突變基因研究，候選基因涉及甾體激素形成、胰島素信號傳遞和慢性炎癥因子等[8]。非編碼RNA也被認(rèn)為是導(dǎo)致PCOS遺傳異常的重要因素之一[9]。但由于樣本可重復(fù)性低，不少研究結(jié)論尚存在爭議。

在非遺傳因素方面，20世紀(jì)90年代提出的“胎兒源性疾病”學(xué)說(fetal origin of adult disease，F(xiàn)OAD)認(rèn)為，胎兒在宮內(nèi)處于異常環(huán)境時(shí)，會進(jìn)行適應(yīng)性調(diào)節(jié)，這種調(diào)節(jié)可使機(jī)體組織結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生永久性變化，進(jìn)而演變?yōu)槌赡昶诩膊10]。宮內(nèi)時(shí)期異常激素環(huán)境誘發(fā)成年期PCOS，是目前PCOS發(fā)病的主要假說之一。環(huán)境中的生殖激素或其類似物影響雌性胚胎的發(fā)育，可能導(dǎo)致這些胚胎發(fā)展成為PCOS患者。

表觀遺傳學(xué)作為環(huán)境與遺傳共同致病的機(jī)制之一，成為研究PCOS病因的關(guān)注重點(diǎn)[11]。這一學(xué)說認(rèn)為，環(huán)境等非遺傳因素可通過表觀遺傳影響基因表達(dá)，即在DNA堿基序列不變前提下基因表達(dá)水平發(fā)生改變，例如發(fā)生DNA甲基化將胞嘧啶轉(zhuǎn)化為5-甲基胞嘧啶，其基因序列仍未改變但表達(dá)出的蛋白質(zhì)則使得機(jī)體能更好地適應(yīng)環(huán)境。由于誘發(fā)不同個(gè)體發(fā)生PCOS的環(huán)境因素各不相同，與PCOS發(fā)生相關(guān)的基因也可能會各不相同。類似的表觀遺傳修飾還有X染色體失活和組蛋白修飾等，推測它們可能通過調(diào)控相關(guān)細(xì)胞表型，并從胎兒時(shí)期開始參與PCOS的發(fā)生[12]。

三、常見的生殖激素暴露與子代罹患PCOS的關(guān)系

1.雄激素：80%～90%的PCOS患者具有高雄激素體征或血液中能檢測到雄激素水平升高[13]。宮內(nèi)處于高雄激素環(huán)境的雌性胎兒，包括先天性21-羥化酶缺乏癥、先天性腎上腺增生和腎上腺分泌雄性激素腫瘤的女性，在成年期易罹患PCOS[14]。除了胎兒自身分泌和母體分泌的雄激素，環(huán)境中存在的典型雄激素類似物包含三氯卡班和尼古丁等。最新研究認(rèn)為，孕婦產(chǎn)前雄激素暴露導(dǎo)致的宮內(nèi)高雄激素狀態(tài)，容易誘發(fā)子代罹患PCOS，不利于胎兒在生命早期建立正常卵巢儲備[15]。這一理論在不同的動物如小鼠、大鼠、綿羊和恒河猴身上都得到了驗(yàn)證[6，16-18]。

從上世紀(jì)70年代開始，有關(guān)鼠類的諸多研究基本證實(shí)了“產(chǎn)前雄激素暴露導(dǎo)致大鼠或小鼠子代出現(xiàn)PCOS表型”這一結(jié)論。但由于嚙齒動物的性腺發(fā)育模式及排卵周期與人類不同，因此用這些結(jié)果推導(dǎo)或類比在人類身上并不合適。而綿羊的器官發(fā)育遵循著和人類同樣有序的軌跡，且發(fā)育速度更快，Padmanabhan等[16]認(rèn)為綿羊是一個(gè)較理想的研究對象，在合適的時(shí)間給予妊娠期母羊雄激素處理后出現(xiàn)胎兒卵泡招募增加、原始卵泡減少而初級卵泡數(shù)目增多等現(xiàn)象，并且在雄激素暴露組小羊出生的第5周可以觀察到胰島素抵抗，這種抵抗一直持續(xù)到小羊成年。Abbott等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在特定階段為已孕恒河猴注射雄激素，雄激素注射組恒河猴的子代會出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)律、血清LH水平升高、胰島素抵抗和多囊樣的卵巢形態(tài)等現(xiàn)象。產(chǎn)前暴露于雄激素的恒河猴表現(xiàn)出了符合人類診斷PCOS的幾乎所有特征。

胎兒期過量雄激素暴露誘導(dǎo)成年后罹患PCOS的潛在機(jī)制并未完全闡明。表觀遺傳學(xué)作為近年的研究熱點(diǎn)，能將遺傳因素和環(huán)境因素良好地聯(lián)系起來，許多學(xué)者認(rèn)為PCOS可能的致病機(jī)制是由于子宮內(nèi)過量的雄激素產(chǎn)生了表觀遺傳效果。雄激素作用于調(diào)控卵巢類固醇激素生產(chǎn)、卵泡發(fā)育、促性腺激素釋放和胰島素抵抗的基因，通過影響這些基因的表達(dá)，最終有效地誘導(dǎo)雌性胎兒在成年期發(fā)展為PCOS[18]。

綜上分析，宮內(nèi)過量雄激素干擾了子代多器官系統(tǒng)的發(fā)育，尤其是出生后子代生殖系統(tǒng)的發(fā)育，這為PCOS的FOAD病因?qū)W說提供了一定證據(jù)[19]。

2.抗苗勒管激素(AMH)：AMH屬于轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β超家族，女性體內(nèi)的AMH全部由早期發(fā)育階段卵泡的顆粒細(xì)胞產(chǎn)生。PCOS患者的卵巢中有更多的竇前卵泡和竇卵泡，因此其血清中的AMH含量顯著高于非PCOS婦女[20]。在女性的一生中，從青春期開始AMH的分泌逐漸增加，性成熟之后則呈穩(wěn)定的下降趨勢，直至絕經(jīng)后不再分泌[21]。臨床上越來越多地應(yīng)用AMH水平來評估卵巢儲備能力和PCOS的輔助診斷。除此之外，PCOS的嚴(yán)重程度也與血清中AMH的升高程度有關(guān)，這證實(shí)了AMH不僅是診斷PCOS的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，也可能是與發(fā)病機(jī)制相關(guān)的潛在因素[22]。Tata等[23]將AMH經(jīng)腹腔注射給已孕的非PCOS大鼠，跟蹤其雌性子代發(fā)育情況發(fā)現(xiàn)，經(jīng)AMH處理過的雌性大鼠子代的生殖和神經(jīng)內(nèi)分泌方面出現(xiàn)了類PCOS的表型，如男性化、排卵減少和生育力下降等。這項(xiàng)試驗(yàn)成功地構(gòu)建了AMH誘導(dǎo)PCOS的動物模型，因此有理由推斷宮內(nèi)AMH水平將影響雌性胎兒生殖功能的發(fā)育，在人類中孕期過高的AMH暴露將可能誘發(fā)子代PCOS。這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清中的AMH含量顯著高于同期非PCOS患者，且與年齡無關(guān)(P<0.05)[23]。母體血液中高濃度的AMH是否會對胎兒血液中的AMH含量產(chǎn)生影響，從而形成PCOS的世代遺傳仍然不得而知。雌性胎兒何時(shí)發(fā)生暴露，暴露的AMH從何而來，也需要進(jìn)一步深入的探索。

有研究表明，胎盤中含有的高水平芳香化酶(P450)可將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，這一直被認(rèn)為是使胎兒免受高雄激素影響的保護(hù)機(jī)制。AMH可以通過阻斷胎盤P450活性，增加胎兒雄激素暴露的概率，從而增加其罹患PCOS的可能性，同時(shí)降低雌二醇(E2)含量，使卵泡發(fā)育停止、阻礙優(yōu)勢卵泡形成、導(dǎo)致卵巢排卵周期延長。AMH對P450的這種阻斷作用最終導(dǎo)致了胎兒成年期PCOS的發(fā)生[19]。AMH含量越高，AMH對P450的這種阻斷作用就越明顯，子代罹患PCOS的可能性就越大[24]。

3.雙酚A(BPA)：BPA廣泛存在于洗滌劑、食品包裝的內(nèi)涂層和醫(yī)療器械中，是人類密切接觸的化學(xué)物質(zhì)之一[25]。它是一種最常見的雌激素類似物，是環(huán)境內(nèi)分泌干擾物(EDCs)的代表物。EDCs主要包括BPA、鄰苯二甲酸、二惡英及其類似物和多氯聯(lián)苯(polychlorinated biphenyls，PCB)等[26]。日常生活中人們通過攝食、呼吸、皮膚等途徑暴露于外界的EDCs，包括BPA在內(nèi)的主要EDCs都能順利穿過胎盤屏障。在胎兒生殖器官的發(fā)育過程中，肝臟還沒有成熟到能對這些物質(zhì)進(jìn)行解毒，此時(shí)EDCs對胎兒的危害會更加明顯[5]。一項(xiàng)對青春期女性的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的血清中BPA水平較對照組升高30%(P<0.01)[27]。Kandaraki等[28]進(jìn)行的橫斷面研究也證明，PCOS患者的血清中BPA濃度顯著高于非PCOS患者，且BPA與睪酮和雄烯二酮呈顯著正相關(guān)關(guān)系(P<0.01)。另一項(xiàng)研究則報(bào)道了血清BPA含量與PCOS患者胰島素抵抗的嚴(yán)重程度存在正相關(guān)關(guān)系，即PCOS患者血清中BPA含量越高胰島素抵抗越嚴(yán)重(P<0.01)[29]。越來越多的證據(jù)表明，BPA可能在PCOS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，而女性在孕期接觸BPA可能具有跨代效應(yīng)從而使子代也易于罹患PCOS[30]。

雖然對人類群體的觀察研究還不多，但動物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，圍產(chǎn)期小鼠暴露于BPA時(shí)，即使是低劑量也可以擾亂子代動情周期，破壞雌性子代卵泡生成，促進(jìn)其成年后類PCOS的發(fā)生[31]。在懷孕期間，母體中的BPA大多數(shù)以BPA-葡糖苷酸復(fù)合物形式存在，該復(fù)合物無雌激素活性且無法穿過胎盤，而少部分以游離形式存在的BPA，則能穿過胎盤并保留雌激素活性。游離BPA是因?yàn)槟阁w長期暴露在大劑量BPA環(huán)境中蓄積而成，其最終成為胎兒產(chǎn)前BPA暴露的來源，進(jìn)一步導(dǎo)致BPA暴露后的效應(yīng)[32]。目前認(rèn)為BPA導(dǎo)致子代罹患PCOS的機(jī)制是多途徑的，因BPA結(jié)構(gòu)與雌激素相似且結(jié)合雌激素受體的能力更強(qiáng)，BPA可與E2競爭性結(jié)合性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)受體，置換出與SHBG結(jié)合的性激素，從而使血清中E2及睪酮含量升高[33]。一定劑量的BPA可促進(jìn)下丘腦脈沖式釋放促性腺激素，引起HPG軸功能改變，干擾HPG軸激素的分泌及在它們在靶器官上的效應(yīng)[34]。BPA還可以通過破壞細(xì)胞骨架動力、表觀遺傳學(xué)修飾和誘導(dǎo)細(xì)胞自噬等多種方式抑制卵母細(xì)胞的成熟，并通過調(diào)控血管內(nèi)皮生長因子來改變卵巢形態(tài)[35]。

綜上可見，BPA主要通過作用于HPG軸尤其是卵巢來直接或間接影響生殖系統(tǒng)功能。有研究發(fā)現(xiàn)，BPA還可以影響代謝、肥胖和胰島素調(diào)節(jié)，誘發(fā)子代類PCOS的可能性很大[36]。

除了前文列舉的3種主要激素之外，LH、尼古丁、鄰苯二甲酸和多氯聯(lián)苯也是增加子代罹患PCOS風(fēng)險(xiǎn)的潛在因素[5，37-38]。值得注意的是，生殖激素在不同劑量、不同暴露方式、不同胚胎發(fā)育階段，均能產(chǎn)生不同的影響效果。由于生殖激素作用的量與影響效果關(guān)系復(fù)雜，這些生殖激素對子代PCOS發(fā)生的作用機(jī)制尚需全面的研究加以證實(shí)。

四、總結(jié)與展望

眾所周知，產(chǎn)前環(huán)境因素會對胎兒終身健康產(chǎn)生重要影響，這些影響基本是通過孕期母體的內(nèi)分泌變化、營養(yǎng)狀態(tài)和一些化學(xué)環(huán)境所驅(qū)動的[39]。在胚胎發(fā)育過程中，內(nèi)源性激素、潛在的內(nèi)分泌疾病和環(huán)境中有毒物質(zhì)共同作用，導(dǎo)致出生子代慢性病的發(fā)生，同時(shí)給患者家庭帶來相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。PCOS是典型的HPG軸紊亂疾病，生殖激素分泌失調(diào)必將導(dǎo)致HPG軸的紊亂，這些生殖激素的干擾往往會和孕婦自身的內(nèi)分泌系統(tǒng)相互作用，打破原有的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)從而引發(fā)疾病。從諸多調(diào)查研究中可看出，無論是母親自身激素過量還是胎兒在環(huán)境中暴露過量的生殖激素類似物，都有可能使胎兒受到不同程度的影響。未來需要進(jìn)一步加強(qiáng)對生殖激素的來源、暴露劑量和暴露時(shí)間點(diǎn)對胎兒遺傳信息效應(yīng)的研究。

目前對PCOS的病理生理機(jī)制認(rèn)識還不全面，用于控制其癥狀和并發(fā)癥的治療手段也很有限。本文總結(jié)了雌性子代PCOS與生殖激素暴露的關(guān)系，期待為預(yù)防子代PCOS提供新的科學(xué)依據(jù)，繼而探尋PCOS的精準(zhǔn)激素治療新靶點(diǎn)和時(shí)間點(diǎn)，為改善PCOS結(jié)局提供可能的理論基礎(chǔ)。