10例丙基硫氧嘧啶誘發(fā)抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體陽性患者的臨床特點(diǎn)

孫雪娟 張恒遠(yuǎn) 張 俊 黃繼義

（廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，福建 廈門 361003）

1993年Dolman等[1]首次提出甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者在服用PTU（propylthiouracil）后可引起抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV），此后國內(nèi)外陸續(xù)有所報道[2]。對此我們回顧分析10例PTU相關(guān)ANCA（antineutrophil cytoplasmic autoantibody）陽性患者的臨床特征、治療與轉(zhuǎn)歸，探討在PTU治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的過程中導(dǎo)致的ANCA陽性患者的合理診治方案。

1 對象與方法

1.1 病例選擇 回顧本院2012年1月至2018年12月10例PTU相關(guān)ANCA陽性患者，分析其流行病學(xué)特征、臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療及轉(zhuǎn)歸。藥物引起小血管炎的臨床診斷[3]：①非特異癥狀：發(fā)熱、乏力及體質(zhì)量下降等；②關(guān)節(jié)痛、肌肉痛；③皮膚損害：皮疹、皮膚潰瘍；④五官損害：口腔潰瘍、鞏膜炎、耳鳴耳聾、鼻炎；⑤單神經(jīng)炎。應(yīng)用PTU后新出現(xiàn)以上臨床表現(xiàn)5條中的任意3條，或僅累及肺臟表現(xiàn)為咯血、呼吸衰竭，或僅累及腎臟表現(xiàn)為血尿、蛋白尿及腎功能受損，即診斷PUT相關(guān)AAV。

1.2 臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 包括患者的年齡、性別、甲狀腺疾病病程、服用PTU的時間、發(fā)熱、體質(zhì)量減輕、高血壓。免疫學(xué)指標(biāo)包括間接免疫熒光檢測P-ANCA、C-ANCA；免疫印跡法測髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、抗蛋白酶3抗體（proteinase 3，PR3）、抗核抗體（anti-nucleic antibody，ANA）、ENA多肽譜。均采用德國歐蒙的試劑。腎損害指標(biāo)包括尿沉渣紅細(xì)胞計數(shù)（urinary red blood cell，URBC）、尿蛋白定量（urine protein，UPro）、血肌酐（serum creatinine，SCr）（酶法），白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、血沉。

1.3 有關(guān)指標(biāo)定義 尿檢異常：表現(xiàn)為蛋白尿陽性、血尿（URBC＞15個/μL）；腎功能損害：Scr升高（男性＞104 μmol/L，女性＞84 μmol/L）；ESRD：eGFR＜10 mL/min，雙腎萎縮，或需要腎臟替代治療持續(xù)3個月以上；高血壓：收縮壓≥140 mm Hg和（或）舒張壓≥90 mm Hg。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以（±s）表示，計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，應(yīng)用Fisher精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

患者的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果見表1。其中，男性4例，女性6例；年齡28～66歲，平均（43.90±12.30）歲，甲狀腺功能亢進(jìn)癥病程1～20年，平均（6.80±5.70）年，PTU使用時間為0.50～15年，平均（4.30±4.50）年。

其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：肺間質(zhì)改變5例，肺結(jié)節(jié)4例，血沉增快3例，白細(xì)胞減少3例，貧血4例，血小板減少1例，血小板增多0例，ANA陽性2例，ENA多肽譜陽性（組蛋白+）1例。ANCA與腎臟損害關(guān)系見表2。

治療結(jié)果：10例患者均停用PTU。未使用激素、免疫抑制劑3例；中小劑量糖皮質(zhì)激素治療3例，足量激素聯(lián)合免疫抑制劑治療4例。免疫抑制劑使用如下：羥氯喹3例，環(huán)磷酰胺3例，來氟米特1例，嗎替麥考酚1例。其中3例患者接受了2種以上的免疫抑制劑治療。甲狀腺手術(shù)治療1例，碘131治療5例，甲硫咪唑4例。

預(yù)后：隨訪0.5～5年，平均（3.1±1.6）年，4例腎功能不全，其中1例進(jìn)展至尿毒癥，3例腎功能恢復(fù)正常；尿檢異常9例，其中8例尿常規(guī)恢復(fù)正常，1例尿蛋白持續(xù)陽性；非特異性癥狀在停用PTU及糖皮質(zhì)激素治療后緩解。

表2 ANCA與腎臟損害關(guān)系

3 討論

PTU可通過多克隆自身抗體誘發(fā)ANCA相關(guān)血管炎。這些抗體來源還不完全清楚，首先，人們認(rèn)為PTU可以在中性粒細(xì)胞中積累，與MPO結(jié)合并改變其結(jié)構(gòu)。這種酶結(jié)構(gòu)的改變可以觸發(fā)自身抗體的形成。其次，藥物誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞凋亡可誘導(dǎo)ANCA的產(chǎn)生。第三，PTU及其代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性產(chǎn)物MPO導(dǎo)致T細(xì)胞和B細(xì)胞免疫原性反應(yīng)[4]。

本文中，PTU引起的ANCA陽性發(fā)生在0.50～15年，中位數(shù)時間4.4年；其中PR3陽性30%，MPO陽性50%；出現(xiàn)腎損害90%，主要表現(xiàn)為血尿、蛋白尿。研究發(fā)現(xiàn)血管炎組患者M(jìn)PO-ANCA的陽性率明顯高于無血管炎表現(xiàn)組，這提示ANCA識別的靶抗原為MPO的患者易出現(xiàn)小血管炎癥狀[5]。研究發(fā)現(xiàn)[6]，PTU相關(guān)血管炎腎損害中大多數(shù)為寡免疫復(fù)合物新月體腎炎，亦可有腎間質(zhì)受累，21.4%～70%患者可伴有免疫復(fù)合物腎小球腎炎，包括IgA腎病和膜性腎病。故接受PTU治療的患者，建議監(jiān)測尿常規(guī)，如出現(xiàn)血尿、蛋白尿、腎功能損害的表現(xiàn)，建議完善ANCA檢查，并到腎內(nèi)科就診，進(jìn)一步完善腎活檢。本文中，多數(shù)病例就診于內(nèi)分泌科或頭頸外科，故均未行腎活檢。

研究報道[7]，AAV合并非呼吸道出血的比例達(dá)12.7%；以腦出血和消化道出血為主，與本病導(dǎo)致血管損害相關(guān)，也是致命性的并發(fā)癥，建議早期識別，積極免疫抑制劑治療聯(lián)合血漿置換、靜脈免疫球蛋白，并止血處理（血管介入栓塞或手術(shù)）。本研究中，消化道出血1例，膠囊內(nèi)鏡檢查考慮為急性腸黏膜炎癥所致出血，與血管炎相關(guān)，經(jīng)停PTU及止血治療后出血迅速緩解，未使用激素治療。左小腿肌間靜脈血栓1例，該患者同時伴有血尿、蛋白尿、腎功能不全、咯血、皮疹、關(guān)節(jié)痛、口腔潰瘍、結(jié)膜炎、腹痛，患者ANA陽性，ENA多肽譜陰性。經(jīng)足量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合羥氯喹、環(huán)磷酰胺治療，患者的腎外癥狀迅速緩解，隨訪2年，患者Scr 54 μmol/L，尿常規(guī)正常。PTU誘發(fā)血管炎患者出現(xiàn)血栓的報道較少，有報道[8]同樣為硫代酰胺類抗甲狀腺藥物的苯硫氧嘧啶（benzylthiouracil，BTU）誘發(fā)脾動脈血栓形成伴脾梗死。在血管炎的情況下，炎癥血管釋放化學(xué)介質(zhì)，炎性細(xì)胞浸潤導(dǎo)致血管壁變薄、血管通透性增加、出血，或血管內(nèi)膜增生和血栓形成導(dǎo)致血管閉塞進(jìn)而導(dǎo)致缺血或梗死。

PTU引起的血管炎治療取決于疾病的嚴(yán)重程度。首先是暫停PTU。在嚴(yán)重血管炎的情況下，建議使用大劑量糖皮質(zhì)激素。腎活檢為新月體腎炎的患者可應(yīng)用甲潑尼龍沖擊。關(guān)于是否聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑仍存在爭議。如果合并嚴(yán)重腎功能不全、彌漫性肺泡出血，應(yīng)考慮在免疫抑制治療上聯(lián)合血漿置換。本文10例患者均第一時間停用PTU，出現(xiàn)腎功能不全的4例患者均糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制治療，其中3例接受了2種以上的免疫抑制治療，血漿置換0例。隨訪0.50～5年，尿毒癥1例，蛋白尿±1例，其余患者預(yù)后良好，腎功能、尿常規(guī)均回復(fù)正常。研究發(fā)現(xiàn)[9]，免疫抑制治療僅用于有重要器官損害的患者，隨訪發(fā)現(xiàn)停用免疫抑制劑后所有患者仍無復(fù)發(fā)，提示PTU誘導(dǎo)的AAV治療中可能不需要維持性免疫抑制治療。另一項(xiàng)研究顯示[10]，給予維持免疫抑制治療的患者，部分仍持續(xù)ANCA陽性，血管炎復(fù)發(fā)率高達(dá)30%，甚至有患者進(jìn)展至終末期腎臟病。感染活化中性粒細(xì)胞，可能作為PTU誘導(dǎo)ANCA損傷血管、誘發(fā)血管炎活動的重要環(huán)節(jié)，因此，在隨訪中應(yīng)注意預(yù)防感染，加強(qiáng)血清ANCA的監(jiān)測，對ANCA持續(xù)高滴度的患者可以考慮維持免疫抑制劑治療。

接受PTU治療超過6個月的患者，若出現(xiàn)血尿、蛋白尿或腎功能異常，需警惕血管炎；出血、血栓等也可能是血管炎非特異表現(xiàn)，應(yīng)及時檢測ANCA。有內(nèi)臟受累的PTU相關(guān)性小血管炎，除停用PTU外，需免疫抑制治療。