不同脫敏治療方式對高致敏尿毒癥患者脫敏效果的探討

張皓天 武小強 王志為 王俊鵬 陳蕊 閆天中（通訊作者）

（1 河南大學(xué)人民醫(yī)院器官移植中心 河南 鄭州 450000）

（2 河南大學(xué)淮河醫(yī)院輸液科 河南 開封 475000）

腎移植是目前終末期腎病患者的最佳治療方式。而部分患者往往因既往輸血史、妊娠、二次移植等多種原因?qū)е氯后w反應(yīng)抗體（panel reactive antibody，PRA）升高，成為致敏患者[1]，導(dǎo)致移植風(fēng)險增高。雙重血漿置換（double filtration plasmapheresis，DFPP）聯(lián)合人免疫球蛋白（intravenous immunogloblin，IVIG）治療方案可有效降低患者PRA 水平，本文對術(shù)前高致敏患者行小劑量IVIG 聯(lián)合DFPP 治療降低PRA1 類、2 類以及IgG 的效果，并與單純靜脈注射大劑量IVIG 治療組、單純行DFPP 組行對比分析，以明確致敏患者在行不同脫敏方案治療后的獲益情況，為術(shù)前致敏的終末期腎病患者的治療提供新思路、新方法。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年3 月—2020 年2 月我院收治的慢性腎衰竭尿毒癥期高致敏患者60 例。男41 例，女19 例，年齡21 ～52 歲。血液透析時間11個月～8年，其中初次移植12例，二次移植48例，根據(jù)治療方法不同分為三組：IVIG+DFPP 組28 例，IVIG 組15 例，DFPP 組17 例，進行治療前，血肌酐（742±125）μmol/L，PRA1 類：13%～79%（37±18）%，PRA2 類：10%～90%（41±23）%。每位患者均有完整的病例資料，本次研究已取得所有患者的知情同意，并經(jīng)由倫理委員會審查通過。三組患者接受治療前年齡、性別、PRA 水平等基礎(chǔ)資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 實驗方法

1.2.1 PRA 檢測 使用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）初篩法，采用美國 One La mbda 公司Flow PRA Screening Test FL12-60試劑，用流式細胞法測量。在FACSA ria 流式細胞儀檢測，采用FACS Diva 軟件分析。

1.2.2 DFPP 治療 使用Plasauto-IQ 自動血漿置換機，血漿分離器為日本進口的PlasmafloOP-08W，血流量控制在100ml/min 左右，處理血漿量2.0 ～2.5L/次，同時補充4%白蛋白溶液，隔天1 次，抗凝：4h 以內(nèi)為抗凝的時間，并給予低分子肝素鈣進行抗凝處理，依據(jù)實際的活化凝血時間對低分子肝素鈣的劑量進行調(diào)整。

1.2.3 單純大劑量IVIG 治療 大劑量IVIG 0.5g/（kg·d），持續(xù)靜脈滴注1 周。

1.2.4 DFPP 聯(lián)合小劑量IVIG 治療 同單純DFPP 治療，于每次置換后靜脈使用IVIG，每次劑量為0.1g/（kg·d）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)資料統(tǒng)計采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準差表示，比較采用t檢驗；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

三種不同治療方式治療前后PRA1 類、PRA2 類、IgG 水平較治療前均有顯著下降（P＜0.05），詳見表1。

表1 三種治療方式治療前后IgG、PRA1 類、PRA2 類變化（±s）

表1 三種治療方式治療前后IgG、PRA1 類、PRA2 類變化（±s）

項目 IVIG+DFPP（n=28） DFPP（n=17） IVIG（n=15）lgG（g/L） 治療前 14.42±3.25 14.37±1.61 13.44±1.88治療后 4.09±1.45 5.57±1.82 5.02±1.72 t 14.65 16.57 11.77 P 0.00 0.00 0.00 PRA1（%） 治療前 39.89±20.67 30.93±10.43 30.89±9.41治療后 12.66±8.48 15.97±6.88 17.81±8.35 t 7.94 10.45 6.88 P 0.00 0.01 0.00 PRA2（%） 治療前 44.46±26.35 30.85±9.34 38.94±18.13治療后 18.71±10.40 20.94±6.47 23.62±14.99 t 5.12 4.95 10.086 P 0.00 0.00 0.00

經(jīng)小劑量IVIG 聯(lián)合DFPP 治療方式治療后的28 例患者中有10例成功脫敏（PRA ＜10%），平均需（5.1±1.1）次治療后脫敏，DFPP 治療組17 例患者中有5 例成功脫敏，平均需（7.8±1.3）次治療后脫敏，平均所需次數(shù)聯(lián)合組更少，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。不良反應(yīng)發(fā)生率三組間無顯著差異（χ2=2.481，P＞0.05），見表2。

表2 三種治療方式治療期間不良反應(yīng)（n）

3.討論

腎移植是目前發(fā)展最為成熟的器官移植，但致敏患者的治療措施仍無統(tǒng)一定論，有報道認為，PRA 升高導(dǎo)致高致敏狀態(tài)是超急性排斥反應(yīng)以及移植腎存活率降低的主要原因之一，隨著PRA 峰值的升高，其對腎臟移植物的威脅也會增強[2]，目前清除體內(nèi)PRA 的方法主要有血漿置換、免疫吸附、IVIG、利妥昔單抗[3]，以及硼替佐米，強有力的賽尼哌誘導(dǎo)治療配合新型的免疫抑制劑他克莫司、麥考酚嗎乙酯和雷帕霉素等。但脫敏方案的選擇目前并無統(tǒng)一的指南或推薦。本研究中小劑量IVIG 聯(lián)合DFPP 方案在降低高致敏患者PRA 水平方面具有顯著優(yōu)勢，小劑量IVIG 的使用有效降低了IVIG 帶來的不良反應(yīng)，單純大劑量IVIG 治療組在治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)的幾率高于小劑量IVIG 聯(lián)合DFPP 組，且不良反應(yīng)以單純大劑量IVIG 組癥狀更重。

IVIG 與DFPP 作用于不同階段，一方面預(yù)防新生抗體，一方面清除體內(nèi)已形成的抗體，互相具有協(xié)同作用[4]，可有效降低術(shù)前PRA 水平，同時可降低術(shù)后感染性疾病的發(fā)生率，本研究中小劑量IVIG聯(lián)合DFPP治療組患者平均需（5.1±1.1）次治療后PRA轉(zhuǎn)陰（PRA＜10%），所需治療次數(shù)小于單純DFPP 組（7.8±1.3）次，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，但是小劑量IVIG 聯(lián)合DFPP 脫敏方案對于高致敏患者術(shù)后的移植物存活率是否有積極作用仍待進一步研究。

良好的配型可大大增高術(shù)后成活率、延長存活時間，但對于術(shù)前已經(jīng)致敏的患者，快速、有效的清除預(yù)形成抗體以及預(yù)防術(shù)后新生抗體的形成亦是不可忽略的問題。免疫吸附作為一種新興的治療方式，可以比血漿置換更特異性地、更有效地清除體內(nèi)抗體，但是高額的使用費用使它更傾向于高危人群（比如跨血型型移植患者、移植前交叉配型陽性患者、急性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)患者）[5]，作為清除體內(nèi)已有抗體的最佳手段，DFPP依然是臨床的一線治療方案。當(dāng)然，DFPP 只能去除血清中抗體，而抗體耗竭后引起的內(nèi)源性抗體反彈則需要輔以藥物治療。而脫敏治療能否給移植患者帶來長期收益目前還存在爭議[6]，我們也需要更多的相關(guān)研究來檢驗不同脫敏治療方式在致敏患者腎移植中的有效性。