克羅恩病患者行回結(jié)腸切除術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素分析

葛曉龍，吳燕，劉威，戚衛(wèi)林，徐海利，周偉

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院普外科 浙江杭州 310016

克羅恩?。–rohn’s disease，CD）是一種特發(fā)性、慢性炎性腸道疾病，為終生性疾病，可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。對(duì)于病變局限于回腸末端且藥物治療無(wú)效、腸道纖維性狹窄、腸道穿孔、腹腔膿腫形成的CD患者，美國(guó)最新的相關(guān)診療指南均推薦手術(shù)治療，且建議優(yōu)先考慮腹腔鏡手術(shù)[2]。有研究認(rèn)為，在病變位于末端回腸、盲腸、升結(jié)腸起始部的CD患者中有80%需要接受外科手術(shù)，且在接受手術(shù)治療的患者中，30%在術(shù)后1年內(nèi)可能出現(xiàn)內(nèi)鏡復(fù)發(fā)，36%在術(shù)后10年內(nèi)可能出現(xiàn)外科復(fù)發(fā)需再次手術(shù)[1-2]。反復(fù)行手術(shù)切除病變的腸段將導(dǎo)致8%的患者術(shù)后出現(xiàn)腸功能衰竭或短腸綜合征，從而導(dǎo)致生活質(zhì)量明顯降低[3-4]。本研究通過(guò)回顧性分析單純行回結(jié)腸切除術(shù)且無(wú)殘余病灶的CD患者的臨床資料，探討病變局限于回盲部的患者行手術(shù)治療后的復(fù)發(fā)情況，并分析影響術(shù)后復(fù)發(fā)的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011年7月至2020年3月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院普外科行回結(jié)腸切除術(shù)且無(wú)殘余病灶的86例CD患者的臨床資料，所有資料均來(lái)自同院炎性腸病中心數(shù)據(jù)庫(kù)?；颊呔邮芨骨荤R手術(shù)，術(shù)前排除手術(shù)相關(guān)禁忌證，簽署治療知情同意書。在86例患者中，男性56例，女性30例；手術(shù)時(shí)年齡22～37歲，平均（31.9±1.5）歲；病程1～240個(gè)月，中位病程24（8，48）個(gè)月；隨訪時(shí)年齡16～74歲，中位年齡32（26，42）歲；BMI 16～20 kg/m2，平均（18.8±0.4）kg/m2；內(nèi)鏡復(fù)查時(shí)間3～96個(gè)月，中位復(fù)查時(shí)間19（10，30）個(gè)月；切除末端回腸腸段長(zhǎng)度10～30 cm，平均（21.3±1.5）cm；骨骼肌指數(shù)26.9～39.7 cm2/m2，平均 （33.6±1.0） cm2/m2；手術(shù)指征中非穿透型病變60例，穿透型病變26例；合并肛瘺40例；術(shù)前全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)24例；既往闌尾切除術(shù)史19例；既往有用藥史（美沙拉嗪、激素、硫唑嘌呤、生物制劑和其他）71例；近3個(gè)月用藥史（美沙拉嗪、激素、硫唑嘌呤、生物制劑、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和其他）79例；術(shù)后30天內(nèi)發(fā)生并發(fā)癥27例。隨訪截至2020年3月，45例患者術(shù)后起始無(wú)預(yù)防性用藥，27例患者一直未用藥，18例患者后期因疾病活動(dòng)及癥狀加重使用硫唑嘌呤（10例）、美沙拉嗪（5例）、類克（5例）、甲氨蝶呤（1例）、沙利度胺（3例）等藥物治療；41例患者術(shù)后2～4周開始預(yù)防性用藥，其中22例為硫唑嘌呤，17例為類克，美沙拉嗪和甲氨蝶呤各1例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)病史、影像學(xué)、內(nèi)鏡檢查及病理結(jié)果明確診斷為CD；（2）行回結(jié)腸切除術(shù)；（3）無(wú)殘余肉眼可見病變腸管系膜脂肪爬行和系膜脂肪明顯增厚（腸系膜疾病活動(dòng)度評(píng)分為0分）[5]，且術(shù)中未觸及腸道系膜側(cè)潰瘍；（4）隨訪時(shí)間6個(gè)月及以上，且隨訪期間定期行腸鏡檢查；（5）ASA分級(jí)＜Ⅲ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)中行保護(hù)性造口；（2）急診手術(shù)患者；（3）切除回腸長(zhǎng)度＞40 cm；（4）術(shù)中殘存病灶或行附加狹窄成形術(shù)。

1.3 研究方法

（1）收集研究對(duì)象的一般資料，包括性別、手術(shù)時(shí)年齡、隨訪時(shí)年齡、病程、BMI、內(nèi)鏡復(fù)查時(shí)間、切除末端回腸腸段長(zhǎng)度、骨骼肌指數(shù)、手術(shù)指征、是否合并肛瘺、術(shù)前全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、既往闌尾切除術(shù)史、既往用藥史、近3個(gè)月用藥史、術(shù)后預(yù)防性用藥史、術(shù)后30天內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生情況等資料。術(shù)后并發(fā)癥主要包括消化道出血、腹腔感染、切口感染等。骨骼肌指數(shù)（skeletal muscle index，SMI）為骨骼肌面積/身高2，骨骼肌面積主要測(cè)量腹部CT的L3平面。本次研究通過(guò)ROC曲線求得研究對(duì)象SMI的截?cái)嘀禐?4.8。根據(jù)美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)關(guān)于CD術(shù)后管理指南，術(shù)后預(yù)防性用藥定義為內(nèi)鏡檢查未發(fā)現(xiàn)腸段病變的情況下使用藥物預(yù)防復(fù)發(fā)，術(shù)后治療性用藥定義為內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)腸段病變后使用藥物控制疾病活動(dòng)[6]，且術(shù)后起始無(wú)預(yù)防性用藥患者定義為術(shù)后至少6個(gè)月內(nèi)無(wú)CD相關(guān)藥物使用史。

（2）收集研究對(duì)象的隨訪資料，包括隨訪時(shí)間、復(fù)發(fā)情況（內(nèi)鏡復(fù)發(fā)和外科復(fù)發(fā)）。其中內(nèi)鏡復(fù)發(fā)評(píng)估采用Rutgeerts評(píng)分，評(píng)分≥i2（大于5個(gè)阿弗他潰瘍，在各個(gè)病損之間仍有正常黏膜）被認(rèn)為內(nèi)鏡復(fù)發(fā)[7]。外科復(fù)發(fā)定義為疾病需要再次手術(shù)切除病變腸段或行狹窄成形術(shù)[7]。

（3）分析克羅恩病回結(jié)腸切除術(shù)后復(fù)發(fā)（內(nèi)鏡復(fù)發(fā)和外科復(fù)發(fā)）情況及影響內(nèi)鏡復(fù)發(fā)的因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 克羅恩病回結(jié)腸切除術(shù)后復(fù)發(fā)（內(nèi)鏡復(fù)發(fā)和外科復(fù)發(fā)）情況

2.1.1 克羅恩病回結(jié)腸切除術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)發(fā)情況86例患者隨訪6～110個(gè)月，中位隨訪37.0（26.0，63.5）個(gè)月。47例（54.7%）患者出現(xiàn)內(nèi)鏡復(fù)發(fā)（20例為單純吻合口復(fù)發(fā)、9例為單純新末端回腸復(fù)發(fā)、18例為吻合口及新末端回腸復(fù)發(fā)），內(nèi)鏡復(fù)發(fā)時(shí)間3～96個(gè)月，中位復(fù)發(fā)時(shí)間15（7，23）個(gè)月，其中19例術(shù)后無(wú)預(yù)防用藥，1例使用甲氨蝶呤，17例使用硫唑嘌呤，10例使用類克；39例（45.3%）未出現(xiàn)內(nèi)鏡復(fù)發(fā)，其中26例術(shù)后無(wú)預(yù)防用藥，1例使用美沙拉嗪，5例使用硫唑嘌呤，7例使用類克。45例（52.3%）患者術(shù)后未預(yù)防性用藥，至隨訪截止其中19例患者出現(xiàn)內(nèi)鏡復(fù)發(fā)，26例未出現(xiàn)內(nèi)鏡復(fù)發(fā)；內(nèi)鏡復(fù)發(fā)時(shí)間5～96個(gè)月，中位復(fù)發(fā)時(shí)間11（6，25）個(gè)月。

2.1.2 克羅恩病回結(jié)腸切除術(shù)后外科復(fù)發(fā)情況47例內(nèi)鏡復(fù)發(fā)的患者中，最終有4例（8.5%）患者出現(xiàn)外科復(fù)發(fā)，其中男性3例、女性1例，分別于術(shù)后16、20、19、89個(gè)月再次進(jìn)行外科手術(shù)。外科復(fù)發(fā)時(shí)間21～109個(gè)月，中位復(fù)發(fā)時(shí)間37.0（24.8，63.3）個(gè)月。4例患者初次、再次手術(shù)指征均為穿透性病變，其中3例初次術(shù)后無(wú)預(yù)防用藥，1例初次術(shù)后予以硫唑嘌呤預(yù)防復(fù)發(fā)。分析4例患者初次手術(shù)標(biāo)本病理結(jié)果，均可見隱窩膿腫、纖維組織增生、肉芽腫形成等表現(xiàn)。

2.2 克羅恩病回結(jié)腸切除術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)發(fā)的影響因素分析

2.2.1 單因素分析 內(nèi)鏡復(fù)發(fā)組手術(shù)指征為穿透型病變、術(shù)后起始預(yù)防藥物為硫唑嘌呤比例高于未復(fù)發(fā)組，骨骼肌指數(shù)、術(shù)后起始無(wú)預(yù)防用藥比例低于未復(fù)發(fā)組（均P＜0.05），兩組其余各項(xiàng)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 影響克羅恩病回結(jié)腸切除術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)發(fā)的單因素分析

2.2.2 多因素分析 以克羅恩病回結(jié)腸切除術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)發(fā)（不復(fù)發(fā)=0，復(fù)發(fā)=1）結(jié)果為因變量，納入單因素分析結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行Logistic回歸分析。賦值情況如下：穿透型病變（否=0，是=1）、骨骼肌指數(shù)（SMI＞34.8為0，SMI＜34.8為1）、術(shù)后起始預(yù)防藥物（無(wú)預(yù)防藥物=0，有預(yù)防藥物=1）、術(shù)后起始預(yù)防藥物為硫唑嘌呤（否=0，是=1）。結(jié)果顯示穿透型病變及低骨骼肌指數(shù)是克羅恩病回結(jié)腸切除術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素（均P＜0.05）。見表2。

2.3 克羅恩病回結(jié)腸切除術(shù)后無(wú)預(yù)防性用藥內(nèi)鏡復(fù)發(fā)的影響因素分析

2.3.1 單因素分析 內(nèi)鏡復(fù)發(fā)組患者穿透型病變和術(shù)后30天內(nèi)發(fā)生并發(fā)癥比例高于內(nèi)鏡未復(fù)發(fā)組，而內(nèi)鏡復(fù)發(fā)組患者骨骼肌指數(shù)低于內(nèi)鏡未復(fù)發(fā)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），兩組其余指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表3。

2.3.2 多因素分析 以克羅恩病回結(jié)腸切除術(shù)后無(wú)預(yù)防性用藥內(nèi)鏡復(fù)發(fā)（復(fù)發(fā)=1，不復(fù)發(fā)=0）結(jié)果為因變量，以單因素分析結(jié)果有意義的指標(biāo)包括穿透型病變（否=0，是=1）、術(shù)后并發(fā)癥（無(wú)=0，有=1）、骨骼肌指數(shù)（SMI＞34.8為0，SMI＜34.8為1）納入Logistic回歸分析。結(jié)果顯示穿透型病變和低骨骼肌指數(shù)是克羅恩病回結(jié)腸切除術(shù)后無(wú)預(yù)防性用藥內(nèi)鏡復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素（均P＜0.05）。見表4。

表2 影響克羅恩病回結(jié)腸切除術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)發(fā)的多因素Logistic回歸分析

表3 影響克羅恩病回結(jié)腸切除術(shù)后無(wú)預(yù)防性用藥內(nèi)鏡復(fù)發(fā)的單因素分析

表4 影響克羅恩病回結(jié)腸切除術(shù)后無(wú)預(yù)防性用藥內(nèi)鏡復(fù)發(fā)的多因素分析

3 討論

目前回結(jié)腸切除術(shù)是存在局限性回盲部病變的CD患者常用手術(shù)方式，其術(shù)后復(fù)發(fā)情況、生活質(zhì)量及預(yù)防用藥方案等仍是近年研究重點(diǎn)[8-9]。本研究分析行回結(jié)腸切除術(shù)且無(wú)殘余病灶的克羅恩病患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況及導(dǎo)致內(nèi)鏡復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率超過(guò)50%，但大部分患者在內(nèi)鏡復(fù)發(fā)后通過(guò)調(diào)整用藥仍可控制疾病活動(dòng)，其中外科復(fù)發(fā)率相對(duì)較低，總體預(yù)后尚可；影響該類型患者內(nèi)鏡復(fù)發(fā)的因素主要為疾病自身特點(diǎn)（穿透型病變）和營(yíng)養(yǎng)狀況（低骨骼肌指數(shù)者）。所以，針對(duì)穿透型病變和低骨骼肌指數(shù)的CD患者，建議術(shù)后密切隨訪監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)，及時(shí)調(diào)整治療方案以有效控制疾病。

CD術(shù)后復(fù)發(fā)包括內(nèi)鏡復(fù)發(fā)、臨床復(fù)發(fā)、外科復(fù)發(fā)，隨著越來(lái)越多預(yù)防性藥物的出現(xiàn)，尤其是生物制劑的應(yīng)用，臨床治療逐漸強(qiáng)調(diào)內(nèi)鏡復(fù)發(fā)的控制，因?yàn)榫S持腸道黏膜愈合、控制內(nèi)鏡復(fù)發(fā)有利于長(zhǎng)期維持臨床緩解以及降低再次手術(shù)切除率[10]。對(duì)于所有CD手術(shù)患者，既往腸道切除、穿透型病變、吸煙、年輕患者是術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素，有研究對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的患者隨訪18個(gè)月以上，結(jié)果顯示術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率高達(dá)80%，遠(yuǎn)高于低風(fēng)險(xiǎn)患者（20%）[6,11]。本研究?jī)H納入單純回盲部切除且無(wú)殘余病灶的患者，與既往研究納入標(biāo)準(zhǔn)有所不同，內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率低于其他研究結(jié)果，這可能與病變位置、殘余病灶情況以及現(xiàn)階段藥物治療進(jìn)展有關(guān)。本研究結(jié)果顯示有預(yù)防用藥以及術(shù)后預(yù)防用藥選擇硫唑嘌呤的患者術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率更高，這可能與納入樣本的自身特點(diǎn)有關(guān)，針對(duì)無(wú)殘余病灶的回結(jié)腸切除術(shù)后患者，影響內(nèi)鏡復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素可能還是其疾病自身特點(diǎn)以及營(yíng)養(yǎng)狀況，簡(jiǎn)單或低級(jí)別的預(yù)防用藥可能并不能改變其疾病進(jìn)程。

關(guān)于CD術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)發(fā)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)的研究仍在進(jìn)行中。近期有研究認(rèn)為，對(duì)于回結(jié)腸切除術(shù)后患者的內(nèi)鏡病變?cè)u(píng)估更應(yīng)側(cè)重于新末端回腸病變程度而非吻合口，即使新末端回腸病變內(nèi)鏡評(píng)分較低，術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后亦較差[12]。本研究同樣關(guān)注了內(nèi)鏡下吻合口復(fù)發(fā)和新末端回腸復(fù)發(fā)情況，47例內(nèi)鏡復(fù)發(fā)的患者中20例患者出現(xiàn)吻合口復(fù)發(fā)。所以，本研究遠(yuǎn)期外科復(fù)發(fā)率較低可能與內(nèi)鏡復(fù)發(fā)部位有關(guān)。對(duì)于術(shù)后吻合口或新末端回腸內(nèi)鏡復(fù)發(fā)的不同機(jī)制和臨床意義仍需進(jìn)一步研究。

雖然既往研究報(bào)道CD術(shù)后5年外科復(fù)發(fā)率可高達(dá)25%，10年可達(dá)35%～60%，但局限性回結(jié)腸切除術(shù)后患者外科復(fù)發(fā)率相對(duì)較低。也有研究[13]報(bào)道回結(jié)腸切除術(shù)后1年、5年、10年外科復(fù)發(fā)率約0.6%、6.5%、19.1%，本研究顯示中位隨訪37.0個(gè)月總體外科復(fù)發(fā)率為4.7%，該結(jié)果與既往研究相似。我們還發(fā)現(xiàn)外科復(fù)發(fā)患者首次手術(shù)病理特征均包括了隱窩膿腫、纖維組織增生、肉芽腫形成等表現(xiàn)。而新近一項(xiàng)研究表明病變腸道組織病理學(xué)中結(jié)果切緣陽(yáng)性、肉芽腫形成、神經(jīng)叢炎是預(yù)測(cè)術(shù)后外科復(fù)發(fā)的關(guān)鍵指標(biāo)[8]，另一項(xiàng)研究提示固有層中性粒細(xì)胞數(shù)量與CD疾病復(fù)發(fā)相關(guān)[14]。所以，組織病理學(xué)特征表現(xiàn)可能是預(yù)測(cè)CD術(shù)后再次復(fù)發(fā)的更理想指標(biāo)，值得進(jìn)一步探索。

本研究術(shù)后無(wú)預(yù)防用藥患者中，有57.8%術(shù)后未出現(xiàn)內(nèi)鏡復(fù)發(fā)，由此認(rèn)為對(duì)于單純行回結(jié)腸切除術(shù)且無(wú)殘余病灶的患者，并非全部需要預(yù)防用藥，部分患者在無(wú)藥物預(yù)防情況下仍然能保持長(zhǎng)期不復(fù)發(fā)。這部分患者的內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率可能更受疾病自身特點(diǎn)以及營(yíng)養(yǎng)狀況所決定，比如穿透型病變和低骨骼肌指數(shù)，而術(shù)后預(yù)防用藥對(duì)于減少該類患者內(nèi)鏡復(fù)發(fā)的效果可能需要進(jìn)一步研究以明確其可能的作用機(jī)制。既往一項(xiàng)對(duì)63例CD術(shù)后患者的研究提示預(yù)防性使用硫唑嘌呤與內(nèi)鏡復(fù)發(fā)后再啟用藥物控制疾病相比，前者對(duì)于遠(yuǎn)期疾病活動(dòng)控制并無(wú)優(yōu)勢(shì)[7]。近期已有研究證明少肌癥是胃腸道腫瘤術(shù)后發(fā)生近期并發(fā)癥和遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]，而其在CD患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)中可能同樣具有重要價(jià)值?；诒狙芯拷Y(jié)果，建議對(duì)穿透型病變、低骨骼肌指數(shù)患者術(shù)后進(jìn)行密切隨訪以監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)，及時(shí)調(diào)整治療方案，而其他患者可常規(guī)隨訪觀察。

綜上所述，克羅恩病患者行回結(jié)腸切除術(shù)且無(wú)殘余病灶的遠(yuǎn)期預(yù)后相對(duì)較好，術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)不僅需關(guān)注臨床表現(xiàn)，同樣需要關(guān)注組織病理學(xué)特征以及人體成分分析的結(jié)果。