脂聯(lián)素調節(jié)代謝的作用機制研究

何智慧

（沈陽師范大學，遼寧沈陽 110034）

能量平衡的維持和能量代謝的調節(jié)對有機體健康和生命活動具有重要意義。脂肪組織是機體能量儲存的重要部位，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，脂肪也是高度活躍的代謝和內分泌器官，能合成和分泌多種具有生物活性的脂肪組織因子，如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素。本文綜述了近年來關于脂聯(lián)素的研究成果，概括了其來源、結構、功能及其在代謝調節(jié)中作用的分子機制。

1 脂聯(lián)素的來源、分子結構及其功能

1.1 脂聯(lián)素的來源

脂聯(lián)素也被稱為脂肪細胞補體蛋白（Acrp30）、ApM1 或AdipoQ，是繼瘦素之后發(fā)現(xiàn)的又一種脂肪組織分泌的重要蛋白類激素[1]，參與機體循環(huán)代謝并在各種組織中具有自分泌或旁分泌的互補作用。

1.2 脂聯(lián)素的分子結構

脂聯(lián)素分子量約為30 kDa，由脂肪細胞分泌。人類脂聯(lián)素由244 個氨基酸殘基構成，外周循環(huán)中脂聯(lián)素主要以三聚體、六聚體和多聚體形式存在，沒有單聚體形式[2]。人體血清中所含的脂聯(lián)素主要是以全長脂聯(lián)素蛋白或脂聯(lián)素球狀頭部蛋白等為主要形態(tài)。骨骼肌中兩種類型均有存在，而肝臟中主要以一種完整的全長脂聯(lián)素蛋白的形式出現(xiàn)[3]。

1.3 脂聯(lián)素的功能

脂聯(lián)素作為一種脂肪細胞性因子在進行細胞分化時主要由白色的脂肪細胞組織合成并以內分泌的方式通過循環(huán)在人體血液中參與機體新陳代謝。研究結果表明，脂聯(lián)素水平與肥胖和胰島素抵抗呈正相關性[4]。脂聯(lián)素還具有參與調節(jié)葡萄糖的吸收以及脂質氧化、減少人體中的氧化應激、抗炎以及對缺血再灌注的保護作用等，能夠提高胰島素的敏感度并促進胰島素的氧化，通過胰島素的增加和脂肪酸的氧化來減少胰島素的抵抗，從而降低肥胖和2 型糖尿病小鼠血漿中葡萄糖的含量[5]。

2 脂聯(lián)素受體的類型、分布及其信號轉導

2.1 脂聯(lián)素受體亞型及分布

脂聯(lián)素主要有3 種不同的受體蛋白：AdipoR1、AdipoR2 和一種T- 鈣粘蛋白。研究結果表明，AdipoR1 廣泛分布于骨骼肌，AdipoR2 在肝臟中表達，這兩類受體在其他細胞和組織類型中也共表達[6]；T-鈣粘蛋白的最高表達在主動脈，其他動脈血管和心肌細胞中也有發(fā)現(xiàn)。AdipoR1 和AdipoR2 是脂聯(lián)素最重要的受體，這兩種脂聯(lián)素受體在人體內均具有66.41%的序列同一性且高度保守。此外，AdipoR1和AdipoR2 都是介導球狀、全長脂聯(lián)素的主要受體，介導脂聯(lián)素在腺苷酸激酶活化受體激酶（AMPK）、PPAR-α 活性和脂肪酸的氧化及葡萄糖的攝取[7]。

2.2 脂聯(lián)素胞內信號轉導

目前，已知的脂聯(lián)素蛋白受體和在信號活動調節(jié)抑制通路中主要負責參與的蛋白酶有腺苷酸活化蛋白激酶、過氧化物蛋白酶體和非增殖物蛋白受體、p38 絲裂原苷酸活化蛋白激酶及其他細胞外受體信號抑制調節(jié)通路激酶和蛋白激酶等[8]。AdipoR1 和AdipoR2 的表達均增加了葡萄糖的攝取。當脂聯(lián)素激活AdipoR1 時，腺苷酸活化蛋白激酶AMPK 通路促進周圍組織的脂肪酸氧化和葡萄糖吸收[9]。脂聯(lián)素激活AdipoR2 后，主要是通過激活PPAR-α 通路吸收肝葡萄糖導致肝臟中血糖含量降低。AdipoR1可能與AMPK 通路的激活有更緊密的聯(lián)系，AdipoR2與PPAR-α 通路的激活以及炎癥抑制和氧化應激有關。由此可知，AdipoR1 主要通過AMPK 通路發(fā)揮作用，AdipoR2 主要通過PPAR-α 通路發(fā)揮作用。

3 脂聯(lián)素調節(jié)能量代謝的作用機制

脂聯(lián)素的作用是通過結合靶受體細胞膜上兩個G 蛋白耦聯(lián)活化受體激酶AdipoR1 和AdipoR2，從而有效激活了靶細胞內AMPK、過氧化物酸激酶體β和增殖物苷酸活化激酶受體α 等細胞信號傳遞通路來有效控制和活化參與細胞葡萄糖、脂肪酸等代謝的細胞穩(wěn)態(tài)。AMPK 可以作為人體脂聯(lián)素完成代謝活化路徑過程中的一種關鍵代謝激酶，也是存在人體和細胞大腦中最主要的一種能量反應傳遞器和感受器。AMPK 還能抑制乙酰輔酶A 羧化酶（ACC）的磷酸化，使丙二酰輔酶A 濃度降低，降低其濃度會增加組織中的脂肪酸氧化。脂聯(lián)素還可以通過促進骨骼肌GLUT4 轉運抑制糖異生作用[10]。另外，由于ACC 磷酸化，游離脂肪酸（Free Fatty Acid，F(xiàn)FA）增多會進一步促進β-氧化，促進BAT 的UCP1 非顫抖性產(chǎn)熱。

在肝臟中，AdipoR2 的表達增加了編碼PPAR-α的自身基因及其靶基因的表達。PPAR 是一種轉錄因子，可調節(jié)涉及游離脂肪酸氧化、生酮、脂質轉運和糖異生的基因的表達。同時，AMPK 的激活會減少編碼肝糖異生酶的基因的表達[11]。糖原異生酶表達的降低與肝臟中AMPK 的磷酸化升高有關。

4 脂聯(lián)素與其他激素的相互作用共同調節(jié)能量代謝

4.1 瘦素

瘦素也是一種重要的脂肪細胞因子[8]，可提高葡萄糖利用率，防止胰島素過度分泌并參與脂肪代謝。在中樞主要作用于下丘腦，能夠減少食物攝入、增加能量消耗。瘦素通過激活磷脂酰肌醇3 激酶促進胰島素代謝PI3K 通路以抑制血糖的積聚[12]。

4.2 胰島素

胰島素調節(jié)的生物學反應包括蛋白質的合成、脂肪的生成、葡萄糖的攝取、糖原的合成和糖異生[13]。脂聯(lián)素的胞內結合蛋白APPL1 促進胰島素與胰島素受體的結合，同時激活了AMPK，增加了在骨骼肌和心肌內的脂肪酸代謝和脂肪氧化，同時抑制了肝臟中葡萄糖的生成，因而大大降低了肝臟中葡萄糖的濃度。

5 結語

脂聯(lián)素在肝臟和骨骼肌中以AdipoR1 作用途徑為主要代謝通路，該通路通過激活AMPK 促進脂肪酸氧化以降低體內葡萄糖水平。在肝臟中以AdipoR2通路為主要代謝通路，影響血糖和胰島素的調控。脂聯(lián)素能夠調控機體的能量代謝，維持機體糖脂水平并提高胰島素敏感性，這對于肥胖以及肥胖相關疾病的治療有一定的指導作用。