兩種給藥方式治療嬰幼兒血管瘤療效對比研究

孫 恒　倪志?！∏穹?/p>

[關鍵詞]嬰幼兒血管瘤;普萘洛爾;馬來酸噻嗎洛爾;口服;局部治療

[中圖分類號]R732.2? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2021）12-0086-04

Clinical Comparative Study of Two Drug Administration Methods for Treatment of Infantile Hemangiomas

SUN Heng，NI Zhi-fu，QU Zhen-fan

[Department of Pediatric Surgery，Taihe Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine（Shiyan Taihe Hospital），Shiyan 442000，Hubei，China]

Abstract：Objective? To compare the effect of oral propranolol combined with topical application of 0.5% timolol maleate eye drops and oral propranolol alone in the treatment of infantile hemangioma（IH） and provide reference basis for clinical treatment. Methods? A total of 144 cases of proliferative IH admitted from September 2016 to October 2018 . The patients were assigned two groups， according to randomized and controlled principle. The group A （n=70）， oral propranolol alone， the group B （n=74）， oral propranolol and topical application of 0.5% timolol maleate eye drops. The duration of treatment was 6 months. The differences in efficacy， adverse reactions between the two groups were compared and the recurrence rate after 3 months of drug withdrawal. Results? The effective rate of group A was 85.7% ， the incidence of adverse reactions was 12.9% ， the recurrence rate after 3 months of drug withdrawal was 12.9% . The effective rate of group B was 86.5%， the incidence of adverse reactions was 10.8% ， the recurrence rate after 3 months of drug withdrawal was 9.5% . There was no significant difference in effective rate between the two groups（χ2=0.018， P>0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions（χ2=0.145， P>0.05）. There was no significant difference in the recurrence rate after 3 months of drug withdrawal （χ2=0.420， P>0.05）. Conclusion? Oral propranolol combined with topical application of 0.5% timolol maleate eye drops in the treatment of IH did not improve the short-term efficacy.

Key words： infantile hemangioma; propranolol; timolol maleate; oral administration;topical therapy; curative effect

嬰幼兒血管瘤（Infantile hemangioma，IH）發(fā)病率約為4%～5%，是最常見的良性腫瘤[1]。大部分嬰幼兒在疾病發(fā)展過程中可自然消退，但有些血管瘤在疾病發(fā)展過程中會出現色素沉著、瘢痕形成等情況而影響美觀，部分還可導致局部皮膚破潰、感染，特殊部位的血管瘤還會導致功能障礙甚至危及生命，因此有超過10%的IH仍需要治療[2]。自2008年普萘洛爾首次被報道對血管瘤有顯著療效作用后[3]，現已在臨床得到廣泛應用，迅速成為治療IH的一線藥物。隨后2010年起馬來酸噻嗎洛爾開始應用于IH的治療，療效安全顯著，引起廣泛關注[4-6]。但是關于同時聯(lián)合兩種藥物治療IH的報道很少，并且研究的結果顯示療效并不一致[7-8]，這也是一直困擾大家的問題。為此筆者單位展開了研究，探討兩種給藥方式治療IH的治療效果，為臨床治療優(yōu)化方案提供參考依據。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取2016年9月-2018年10月湖北醫(yī)藥學院附屬十堰市太和醫(yī)院小兒外科收治的增生期混合型IH患者144例，其中男62例，女82例，月齡1～6個月，病變部位：頭面部62例、軀干部46例、四肢36例;表面積：0.8cm×1.2cm～8.0cm×10.0cm;深度0.5～3.2cm。通過隨機數字表法將病例分成A、B兩組。A組單純口服普萘洛爾（江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，國藥準字H32020133）;B組口服普萘洛爾同時聯(lián)合局部外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液（辰欣佛都藥業(yè)有限公司，國藥準字H37022028）。其中A組70例，男30例，女40例，頭面部32例、軀干部28例、四肢10例，平均瘤體表面積為1.9cm×3.2cm，平均瘤體深度1.3cm，平均月齡2.63個月;B組74例，男32例，女42例，頭面部37例、軀干部26例、四肢11例，平均瘤體表面積為2.0cm×2.7cm，平均瘤體深度1.4cm，平均月齡2.47個月。兩組患兒年齡、性別、病變部位、瘤體深度及表面積比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查批準。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準：①符合2016版血管瘤和脈管畸形診斷及治療指南[9]診斷為增生期混合型IH，不限男女，年齡1～6個月;②在知曉治療風險后，監(jiān)護人知情同意接受對照試驗，并配合隨訪;③未接受任何治療;④血管瘤表面無破潰、出血等;⑤無支氣管哮喘等呼吸道疾病、先天性心臟病及β受體阻滯劑過敏史。

1.2.2 排除標準：①普萘洛爾過敏史或過敏體質;②支氣管哮喘、呼吸窘迫史、竇性心動過緩等呼吸或心血管方面疾病;③接受過藥物或其他任何治療;④嚴重的肝腎功能異常;⑤不愿簽署治療方案同意書。

1.3 治療方法：A組僅單純口服普萘洛爾，普萘洛爾按每天1.5～2mg/kg劑量給藥，第一天以普萘洛爾總量每天1.5mg/kg用藥，如用藥后無明顯不適，第二天開始按每天總量2mg/kg給藥，均每天2次，每次半量，間隔12h;B組在口服普萘洛爾基礎上聯(lián)合外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液，普萘洛爾使用方法同對照組，0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液則用保鮮膜覆蓋紗布塊濕敷于病灶區(qū)，每天4次，每次0.5h，間隔6h。

1.4 觀察指標：所有病例均隨訪至少9個月，包括持續(xù)用藥6個月，停藥后3個月。

1.4.1 兩組患者治療效果比較：通過臨床觀察、彩色多普勒超聲檢查評估瘤體變化。采用Achauer[10]等的分級標準，即：Ⅰ級（差），瘤體縮小<25%;Ⅱ級（中等），瘤體縮小25%～50%;Ⅲ級（好），瘤體縮小51%～75%;Ⅳ級（優(yōu)），瘤體縮小>75%。Ⅲ級、Ⅳ級視為治療有效，Ⅰ級、Ⅱ級視為治療無效，由兩名未參與治療的?？漆t(yī)生進行療效評價。

1.4.2 兩組患者不良發(fā)應比較：對不良反應進行記錄包括：心率下降、睡眠障礙、四肢發(fā)涼、低血糖、胃腸道反應等不良反應，如出現嚴重不適，暫停藥觀察，待癥狀緩解后再繼續(xù)給藥，仍出現嚴重不良反應或藥物顯效后持續(xù)治療1個月無改善者選擇其他方案治療。

1.4.3 兩組患者停藥后的復發(fā)率：比較兩組治愈停藥3個月后復發(fā)率。

1.5 停藥標準：當肉眼未見擴張的毛細血管、紅斑及軟組織結構異常，并且彩色多普勒超聲檢查未發(fā)現明顯病變時[11]，直接停藥，無劑量遞減。

1.6 統(tǒng)計學分析：樣本含量使用PASS 2008估算，檢驗效能1-β=0.8，檢驗水準α=0.05，估算兩樣本率比較時各組的樣本量。使用SPSS 20.0對數據進行分析，計量資料用t檢驗，計數資料用χ2檢驗、比較兩組的療效差異、不良反應及停藥3個月后復發(fā)率，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2? 結果

2.1 兩組療效比較：A組有效率為85.7%，B組有效率為86.5%，兩組治療效果比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.018，P>0.05）。見表1。

2.2 兩組不良反應情況比較：治療期間，A組發(fā)生不良反應患兒9例，B組發(fā)生不良反應患兒8例，均給予對癥治療后恢復，不良反應發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.145，P>0.05）。見表2。典型病例見圖1。

2.3 兩組患者停藥后復發(fā)率比較：A組停藥3個月復發(fā)9例，復發(fā)率12.9%;B組停藥3個月復發(fā)7例，復發(fā)率9.5%，兩組停藥3個月復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.420，P>0.05）。

3? 討論

IH是來源于血管內皮細胞的先天性良性腫瘤，根據病灶累及層次不同，可分為淺表型、深在型及混合型。一般在出生后7d發(fā)現，男女比例約為1：3，新生兒總體發(fā)病率為4.5%，足月兒約3.9%，而早產兒可達14.3%[12]。瘤體多于1歲以內快速增長，增殖期結束后進入消退期，瘤體逐漸萎縮。7歲前大部分的血管瘤可以自行消退。IH的治療方法很多，很難用一種治療方式來對不同類型血管瘤進行治療，但系統(tǒng)及局部用藥仍是其主要治療方法[13]。大量的文獻均證實單純口服普萘洛爾以及單純外用馬來酸噻嗎洛爾均可有效治療IH[14-17]。理論上兩種藥物聯(lián)合治療，如果不考慮副反應，效果應當更好。本研究中，兩組不良反應均較少，并且差異無統(tǒng)計學意義;聯(lián)合用藥組雖然療效更好，但兩組差異亦無統(tǒng)計學意義?？赡芘c藥物疊加效應有關[8]。普萘洛爾與噻嗎洛爾均是一種非選擇性β-受體阻斷藥，盡管其治療機制尚不完全清楚，但推測普萘洛爾作用機制可能包括促進血管收縮、抑制細胞增生及血管生成、誘導細胞凋亡等[18]，這也是普萘洛爾適用于各種類型血管瘤治療的原因。噻嗎洛爾的β受體阻斷作用更是普萘洛爾的8倍[19]，但是受外用后局部吸收問題影響，其僅是治療表淺型、表淺部分的混合型血管瘤效果最佳[20]。

β-腎上腺素受體阻滯劑治療IH的副作用包括心動過緩、低血糖、睡眠障礙、四肢發(fā)冷、腹瀉或便秘等[21]，通常這些副作用是較小和可逆的，并且存在劑量依賴性[22]。目前，國內外報道的副反應發(fā)生率還存在差異，國內約9%，國外約13%[23]，是否與國外常規(guī)治療劑量大于國內有關，需要進一步思考。本組中不良反應均為常見，分別為12.9%和10.8%，副反應包括心率下降、睡眠障礙、四肢發(fā)涼、低血糖、胃腸道反應，均較輕微，經對癥治療后緩解，并且未見嚴重副反應發(fā)生，與以上文獻報道相近。

兩種藥物關于劑量的選擇及使用頻次仍存在爭議。亞洲國家人群因耐受性原因普遍采用每天1.5～2mg/kg，而歐美國家則是每天3mg/kg，究竟哪種劑量療效更好、副作用更少目前沒有定論[24];不同醫(yī)生對相同治療劑量的普萘洛爾使用的治療頻次亦不同，主要是以2次/天和3次/天居多，哪種更合適也存在分歧。噻嗎洛爾同樣如此，對于其使用的藥物濃度、給藥途徑及給藥頻次亦有爭議[25]。一般認為外涂藥物的有效率與藥物使用頻率和時間是呈正比的，但考慮到實際操作中的困難程度和家長配合及認知情況，本組中口服普萘洛爾及外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液均是采用最常用及方便有效的劑量及頻次。當然能應用治療的藥物也受所在醫(yī)院局限，譬如對噻嗎洛爾的選擇筆者醫(yī)院僅有滴眼液一種劑型可使用。

復發(fā)亦是藥物治療IH時廣大臨床工作者常擔心的問題。瘤體的再生及彩色多普勒超聲檢測到豐富的血流信號是判斷復發(fā)的標準[11]。有研究指出：普萘洛爾治療IH時，首次服藥年齡>8周、停藥時年齡<1歲、服藥劑量偏小均是復發(fā)的高危風險[26]。雖然關于馬來酸噻嗎洛爾治療IH復發(fā)率的研究暫沒有類似報道，但是同樣作為β-受體阻斷藥，亦能給我們帶來思考。目前關于β-受體阻斷藥治療IH的復發(fā)機制仍不清楚，復發(fā)率可達10%～15%[23]，這與本組研究相符。

本文結果表明，口服普萘洛爾治療IH時聯(lián)合局部外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液并不會提高近期療效。值得指出的是本研究樣本量較小，并且研究過程存在偏倚，進一步行大樣本量的前瞻性研究將更有利于確定療效，以指導臨床治療。

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[收稿日期]2020-08-19

本文引用格式：孫恒，倪志福，屈振繁.兩種給藥方式治療嬰幼兒血管瘤療效對比研究[J].中國美容醫(yī)學，2021，30（12）：86-89.