間歇性光療干預(yù)高膽紅素血癥數(shù)學模型的定量分析

李冬梅 張瑞雪 汪琪

摘要：基于光照新生兒皮膚表層降解膽紅素水平的機理，建立了間歇性光療干預(yù)新生兒高膽紅素血癥的數(shù)學模型，給出膽紅素水平隨時齡變化規(guī)律，運用臨床監(jiān)測數(shù)據(jù)識別了模型的參數(shù)。根據(jù)《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》，量化了光療方案的約束條件，數(shù)值模擬了兩種間歇照射方案下，不同時齡新生兒膽紅素的水平的變化趨勢，并進一步分析了光照強對降低膽紅素水平的靈敏性，研究的結(jié)果可為臨床實施光療設(shè)計提供了理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：新生兒高膽紅素血癥;數(shù)學模型;光療干預(yù)方案;數(shù)值模擬

DOI：10.15938/j.jhust.2021.05.018

中圖分類號：0715.1 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2683（2021）05-0141-11

0 引言

因感染和溶血等因素易導致新生兒患高膽紅素血癥，由于患兒總膽紅素增長速度快，而自身代謝能力較低的特點，致使膽紅素在體內(nèi)積聚，嚴重損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)而引發(fā)膽紅素腦病，甚至危及新生兒生命，需要通過醫(yī)療手段降低膽紅素水平，較為常用的治療手段為光療[1-2]。CREMER首次證實了患高膽紅素血癥的新生兒暴露于日光下能顯著降低血清膽紅素水平，并發(fā)現(xiàn)暴露日光時間越長，血清膽紅素水平降低越明顯。由于日光照射局限性的影響，人們開始用燈光照射，因其強度易調(diào)節(jié)，要比日光更有助于治療[3]。膽紅素能吸收光線，藍光是干預(yù)光源中的最好光源，現(xiàn)階段在臨床治療中普遍選用藍光治療[4]。臨床實踐中，通常采用標準光強和強光強治療[5-6]。根據(jù)臨床光療數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)光療效果與光照強度、新生兒時齡、體內(nèi)總膽紅素與皮膚表層膽紅素之間轉(zhuǎn)換速率等因素有關(guān)[7]，是建立光療干預(yù)新生兒膽紅素水平數(shù)學模型的主要影響因素。對比間歇性和連續(xù)性治療結(jié)束2天后的效果，發(fā)現(xiàn)黃疽消退沒有差異性，前者比后者產(chǎn)生的毒副作用少[8-9]。目前，針對特定干預(yù)條件下治療新生兒膽紅素血癥的文獻有很多，但大多只是對某一影響因素進行對照試驗，沒有對其進行定量分析。通過光照治療新生兒高膽紅素血癥問題相關(guān)的數(shù)學模型的研究幾乎沒有，大多是臨床醫(yī)學上實驗結(jié)果的統(tǒng)計分析。本文根據(jù)經(jīng)皮膽紅素與總膽紅素循環(huán)原理和光照分解膽紅素機理，建立了光照治療新生兒高膽紅素血癥數(shù)學模型，了解膽紅素的變化規(guī)律。結(jié)合臨床治療要求，數(shù)值模擬干擾治療效果，為臨床選用合理光照治療方案提供了理論依據(jù)。

1 光療治療新生兒高膽紅素血癥

的數(shù)學模型

新生兒膽紅素的代謝不同于成人，因其生成過多，間接膽紅素與血漿中白蛋白聯(lián)結(jié)能力不足無法排除（新生兒的排泄率約為0.001/h）等因素，約有85%的新生兒膽紅素水平會增高。其中約有6.1%膽紅素水平超過222μmol/L，若不采取干預(yù)治療，易引發(fā)膽紅素腦病[10]。根據(jù)光照療法降低膽紅素原理，將膽紅素分為機體內(nèi)和皮膚表層兩部分。根據(jù)人體血液循環(huán)原理，可知兩者膽紅素水平變化規(guī)律和相互作用有如下關(guān)系[11-12]：

1）新生兒總膽紅素水平：其隨著時齡而逐漸增加，若能通過自身代謝趨于正常水平值，不予干預(yù)。若其異常增長超過了正常值，需通過光療照射分解皮膚表層膽紅素，由于血液循環(huán)作用，從而降低了血液中總膽紅素水平。

2）新生兒皮膚表層膽紅素：在藍光照射下，皮膚表層的間接膽紅素分子內(nèi)部構(gòu)型發(fā)生改變，可轉(zhuǎn)化為光化學產(chǎn)物，隨著循環(huán)排除體外。其中光化學產(chǎn)物4Z，15E異構(gòu)體中部分發(fā)生逆轉(zhuǎn)，再次參與皮膚表層和機體內(nèi)總膽紅素循環(huán)的過程。而4Z，15E異構(gòu)體中部分經(jīng)腸道排出體外，不再參加膽紅素循環(huán)。光照停止，分解結(jié)束，又回到正常的血液循環(huán)中。

根據(jù)新生兒臨床癥狀表現(xiàn)和治療經(jīng)驗，光療多采用標準光強照射，其強度為8～12μw/（cm2·nm）。但需求不同，也會采用強度為35～45μw/（cm2·nm）的強光強。文[13]給出平均時齡為123.12h的新生兒在標準光強L標和強光強L強照射下膽紅素水平臨床數(shù)據(jù)見表1。

根據(jù)表1數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，藍光照射下，膽紅素減少與光照強度存在著正相關(guān)性，可以認為皮膚表層膽紅素分解與光強有關(guān)。假設(shè)I（L）表示光照分解率。光照時皮膚表層膽紅素發(fā)生化學反應(yīng)而被分解，分解率為I（L）=kL（其中L是光強，k為分解系數(shù)）。而停止光照時，I（L）=0。為了研究方便，不妨將標準光強作為基準（標準化）光強，取為無量綱L標=1。

因而再根據(jù)機體內(nèi)總膽紅素和皮膚表層膽紅素水平的作用關(guān)系，光療影響因素分析，發(fā)現(xiàn)光療時血液循環(huán)可轉(zhuǎn)換機體內(nèi)總膽紅素和皮膚表層膽紅素水平，但外在因素和自身的分解逆轉(zhuǎn)因素行為，會影響光照的效果。血液總膽紅素水平x1（t）變化率來源于自身增長率r（t）和皮膚表層流入的膽紅素k21x2（t），而其部分膽紅素k12x1（t）又會流入皮膚表層，還有部分dx1（t）代謝排除體外;經(jīng)皮膽紅素水平x2（t）變化率來源于機體k12x1（t）流人，還有自身的部分k21x2（t）流出，光照分解掉（1-σ）I（L）x2（t）。光照下體內(nèi)總膽紅素水平x1（t）和經(jīng)皮膽紅素水平x2（t）交換關(guān)系如圖1所示。

圖1 中的相關(guān)參數(shù);x1（t）為t時刻新生兒總膽紅素水平（μmol/L）;x2（t）為t時刻新生兒經(jīng)皮膽紅素水平（μmol/L）;r（t）為t時刻新生兒總膽紅素的自然增長率（μmol·L-1·h-1）;k12為皮膚向體內(nèi)轉(zhuǎn)換膽紅素的速率（h-1）;k21為體內(nèi)向皮膚轉(zhuǎn)換膽紅素的速率（h-1）;d為新生兒總膽紅素排泄率（h-1）;k為光照分解系數(shù)（h-1）;L為光照強度;σ為膽紅素分解物的反轉(zhuǎn)率。

臨床實踐中，通常采用多個療程間歇式光照療法。設(shè)第n（n=1，2，…，m）個療程的治療時段為[tn-1，tn]，照射時間為τn。建立如下第n個療程光療干預(yù)新生兒高膽紅素血癥數(shù)學模型

第一次光療的初始值X（t0）為新生兒人院測得的膽紅素水平。第二次療程的初始值X（t1）為第一個療程結(jié)束后的膽紅素水平。以此類推，利用迭代的方法，通過式（4）可計算出每個療程的總膽紅素水平和經(jīng)皮膽紅素水平。

2 模型中參數(shù)的估計

根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)對式（1）中的參數(shù)做出估計。通過固定部分參數(shù)來多次調(diào)節(jié)待估計參數(shù)，運用數(shù)值模擬方法，對比臨床光療數(shù)據(jù)，選取誤差小的一組參數(shù)作為估計參數(shù)值。

2.1 膽紅素的自然增長率r（t）

臨床上依據(jù)新生兒高膽紅素血癥的評估標準，對血清膽紅素超過一定限度的新生兒采取一定的治療措施，避免造成腦損害。表2給出了我國不同時齡新生兒膽紅素干預(yù)標準值如下[14]。

取表3中的膽紅素水平最低端點值，將其做成散點圖，利用擬合方法，可得到新生兒膽紅素隨時間變化規(guī)律其中：x（t）表示t時刻新生兒總膽紅素水平;t表示新生兒的時齡。

將式（5）的擬合曲線及表2散點圖繪制在圖2中。

由圖2知，時齡處在0～96h的新生兒的膽紅素水平增長較快，而在96～168h增長逐漸趨于平緩。

新生兒膽紅素自然增長率r（t）可視為x（t）的變化率，將式（5）求導，得到新生兒膽紅素自然增長率為

2.2 膽紅素分解物反轉(zhuǎn)率σ的估計

光照膽紅素分解物中的4Z，15E異構(gòu)體約占比為75%，因其不穩(wěn)定，部分會發(fā)生逆轉(zhuǎn)，設(shè)其反轉(zhuǎn)率為μ。因而認為膽紅素分解物反轉(zhuǎn)率為σ=0.75μ。

由文[15]知，異構(gòu)體的反轉(zhuǎn)較小。不妨分別取μ=0.343，μ=0.323，μ=0.303。對比臨床光療前后的數(shù)據(jù)[13]，見表3，數(shù)值模擬篩選σ值。

依據(jù)表4經(jīng)皮膽紅素取值范圍，取光療前初值x2（0）=327.25μmol/L。選取式（4）中部分參數(shù)值見表4。

將表4數(shù)據(jù)和三組μ值代入式（4）中，數(shù)值模擬出x2（t），使得理論值x2（t）與表3的數(shù)據(jù)逼近。將經(jīng)皮膽紅素膽紅素模擬圖與表3的散點圖繪制在圖3中。

通過臨床數(shù)據(jù)與理論擬合誤差分析，發(fā)現(xiàn)當μ=0.343時，x2（t）的理論值與表4中實測數(shù)據(jù)誤差最小，故取μ=0.343，則σ=0.25725。

2.3 體內(nèi)總膽紅素與經(jīng)皮膽紅素相互轉(zhuǎn)換率k12，k21的估計

由文[16]知，新生兒體內(nèi)總膽紅素與經(jīng)皮膽紅素轉(zhuǎn)換率k12，k21“相差不大”。不妨取3組參數(shù)k12，k21見表5。

表5 k12，k21參數(shù)取值

仍取初值x2（0）=327.25μmol/L，σ=0.25725。將表4，表5參數(shù)值代入式（4）中，數(shù)值模擬使理論值x2（t）與表3中的臨床數(shù)據(jù)逼近，將經(jīng)皮膽紅素模擬圖與表3的散點圖繪制在圖4中。數(shù)值的擬合誤差值見表6。

由表6知，三組參數(shù)擬合的平均誤差為分別為0.015、0.019，0.02175說明參數(shù)1擬合效果好。故k12，k21分別取值為0.2，0.23。

表6 k12，k21擬合結(jié)果與實際值相對誤差值

2.4 光照分解率k的范圍估計

仍選取x2（0）=327.25μmol/L，σ=0.25725，k12=0.2，k21=0.23代入式（4）中，將數(shù)值模擬經(jīng)皮膽紅素x2（t）擬合曲線與表4數(shù)據(jù)的散點圖一同繪制在圖5中。

從圖5中可以看出，當光照分解系數(shù)為k=0.026時，模擬的膽紅素曲線較好。同理選取多組臨床數(shù)據(jù)進行模擬[17-18]，發(fā)現(xiàn)光照分解系數(shù)k在0.026～0.04之間波動。

由上述對參數(shù)估計的結(jié)果，可得式（4）中參數(shù)值見表7。

3 數(shù)值模擬光照治療新生兒膽紅素水平的變化規(guī)律

3.1 無治療情況下新生兒膽紅素的變化趨勢

文[19]給出了2373例足月和近足月新生兒不同時齡的膽紅素水平數(shù)據(jù)（TcB）百分位數(shù)據(jù)見表8。其顯示出新生兒膽紅素水平在不同時齡的增長趨勢。

表8 不同時齡下新生兒的TcB百分位

由表8中發(fā)現(xiàn)新生兒在0～96h內(nèi)膽紅素水平均呈上升趨勢，而在96～168h內(nèi)，除P95組外，其他三組均有下降趨勢。而出生后72h內(nèi)P95組上升速度明顯快于其他三組百分位。P95各時齡的膽紅素水平均超過表2中光療干預(yù)標準。

對于百分之95分位（高危）的新生兒膽紅素水平，利用擬合方法得到新生兒在無治療下膽紅素隨時間變化規(guī)律其中t表示新生兒的時齡。

數(shù)值模擬無光療干預(yù)下新生兒膽紅素水平模擬圖和散點圖見圖6。

根據(jù)新生兒膽紅素的增長快慢趨勢，分解時段觀察無治療下膽紅素水平的變化情況。將0～168h劃分為5個時齡段，記為li：24i～24（i+1）（其中i=0，1，2，3）和24i～24（i+3）（其中i=4）。取li時齡中位點值代入式（7）中，分別得到無光療新生兒膽紅素水平見表9。

表9給出了不同時齡段新生兒無治療下膽紅素水平，其膽紅素值均超出了光療干預(yù)標準，可將其作為后續(xù)設(shè)計方案的初始膽紅素值。

3.2 光照治療不同時齡新生兒的膽紅素水平變化趨勢

若新生兒膽紅素水平高于干預(yù)值（見表2）時，需要進行治療。臨床上依據(jù)新生兒的耐受性和初診膽紅素情況制定光療方案。根據(jù)《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》約定[20]，若采用標準光強與強光療照射，停止光療指征是經(jīng)皮膽紅素水平低于171μmol/L，總膽紅素水平低于222～239μmol/L，每個療程中無治療與有治療總膽紅素相差不小于50μmol/L。

時齡為t0∈li的新生兒膽紅素水平干預(yù)方案應(yīng)具有如下約束：

1）新生兒膽紅素水平初值超過干預(yù)值（見表2），且認為x1（t0）=x2（t0）;

2）出院條件是第n次光療|x1（t）-x，（t）|≥50（t∈[tn-1，tn）），x1（tn）≤222，x2（tn）≤171;

3）出院后預(yù)測x1（t）≤257（t∈[tn-1+τn，168]），可認為新生兒病情無反彈。

結(jié)合臨床治療經(jīng)驗和指南要求，針對兩種間歇光療程，方案1：照射6h，間歇6h;方案2：照射12h，間歇12h。下面分別數(shù)值模擬兩種方案下新生兒膽紅素水平變化規(guī)律。

以0～24h時齡的新生兒為例，按照上述約定，數(shù)值模擬光療干預(yù)后的膽紅素水平。假設(shè)以t=12h為初始時刻，其對應(yīng)的x1（12）=103.61μmol/L。將表8數(shù)值代入式（4）中進行數(shù)值模擬得到干預(yù)治療下膽紅素水平模擬圖，并將其與無干預(yù)治療的情況繪制的同一圖中。Q～24h膽紅素水平模擬圖，分別見圖7（a）和圖7（b）。

由圖7可知，兩種方案下第一個療程結(jié)束后膽紅素水平并沒有下降，呈現(xiàn)緩仍慢上升態(tài)勢，沒有達到治療約束2。需要繼續(xù)光療直到第3個療程時，滿足停止治療約束2。同時，再由模型（4）數(shù)值模擬預(yù)測方案1t=168h的膽紅素水平為x1（168）=176.8μmol/L<257μmol/L無反彈可能。

同理，對時齡為24～48h，48～72h，72～96h，96～168h的新生兒，數(shù)值模擬干預(yù)治療下膽紅素水平模擬圖，并將其與無干預(yù)治療的情況繪制的同一圖中。膽紅素水平模擬圖見圖8～圖11。

結(jié)合數(shù)值模擬圖7（a）～11（a）和圖7（b）～11（b），得到各時齡段的新生兒光療干預(yù)下膽紅素水平的數(shù)據(jù)模擬數(shù)據(jù)見表10。

表10中治療方案的療程數(shù)據(jù)，均符合新生兒膽紅素水平干預(yù)的約束條件，且無反彈情況。方案1經(jīng)過3～8個療程，即30～90h。而方案2需經(jīng)過2～4個療程，即36～84h可以治愈高膽紅素新生兒。從模擬的結(jié)果來看，針對時齡為0～24h、48～72h、72～96h的新生兒，方案1治療所需時間較少，能用較短時間達到治療效果;而對時齡為24～48h、96～168h的新生兒，方案2所用時間較少。對危重新生兒建議采用合理對應(yīng)方案。結(jié)合臨床實際護理要求和人體生物鐘的需求情況，臨床常采用間歇光療24h。

3.3 光強對干預(yù)方案的靈敏度分析

選取多組不同光強治療新生兒高膽紅素血癥的臨床實驗數(shù)據(jù)[13，17，21-22]，見表11。發(fā)現(xiàn)強光強與標準光強治療效果存在差異，說明了膽紅素的分解依賴于光照強度。

將標準光強L標視為基準值，由表11的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)光強增大，膽紅素水平下降就快，若強光強視為標準光強下列形式

L強=εL標（8）其中參數(shù)ε可視為強光療組膽紅素水平x強與標準光療組膽紅素水平x標的比值ε=x強/x標。由表11中數(shù)據(jù)可計算得ε∈（1.224，1.448）。下面取ε=1.448，分析光強對膽紅素光照分解的影響程度。

現(xiàn)對時齡為li新生兒進行強光照治療，將表7部分參數(shù)及L強代入式（4）進行數(shù)值模擬。以方案1為例，選取強光，結(jié)合各時齡段的新生兒方案模擬的療程數(shù)據(jù)，對比標準光療和強光療的治療效果，見表12。

由表12中標準光強與強光強的治療數(shù)據(jù)，符合停止光療指征，且患兒病情無反彈情況。對于各時齡段的新生兒增大光強治療，效果極為明顯。對于時齡0～168h的新生兒，強光療相比于標準光療減少1～4個療程，強光療更快達到治愈高膽紅素血癥的目的。總體上看，強光強治療效果顯著，既可減少治療時間，也能減少治療的費用。但考慮其副作用比標準光療大，臨床上需結(jié)合新生兒耐受性，選用適當?shù)闹委煼桨浮?/p>

4 結(jié)論

本文基于光照分解膽紅素的生物學機理，建立了光照治療新生兒高膽紅素血癥模型。依據(jù)光照治療標準和經(jīng)驗，制定兩種間歇性光療方案。利用數(shù)值模擬不同時齡段新生兒的光照治療方案動態(tài)效果。其次，通過增加光照強度可優(yōu)化治療方案，為臨床治療提供參考性建議。

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（編輯：溫澤宇）

收稿日期：2020-04-14

基金項目：黑龍江省自然科學基金（A2016004）.

作者簡介：李冬梅（1962-），女，教授，碩士研究生導師;汪琪（1961-），男，主任醫(yī)師.

通信作者：張瑞雪（1995-）女，碩士研究生，E-mail：1838067072@qq.com.