達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病的療效及安全性

伍蔚凌，劉暢，梅瑯

作者單位： 423000 湖南省郴州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

胰島素可推動(dòng)利用葡萄糖，合成肝糖原及儲(chǔ)藏肌糖原，管控糖原分解及糖異生，所以可降低血糖，臨床上在2型糖尿病患者中應(yīng)用較普遍。但由于延長(zhǎng)了糖尿病的病程，胰島β細(xì)胞出現(xiàn)進(jìn)行性功能下降，使用的胰島素劑量逐漸增加，常并發(fā)高胰島素血癥及胰島素抵抗，血糖控制效果不佳。傳統(tǒng)加用胰島素促泌劑及增敏劑，所獲效果不大，由于存在胃腸道不良反應(yīng)，老年患者使用ɑ-葡萄糖苷酶及雙胍類抑制劑受到限制，因此治療糖尿病面臨極不同以往的困難。達(dá)格列凈作為鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑，可選擇性抑制SGLT2，減少近曲小管重吸收葡萄糖，增加尿液內(nèi)葡萄糖的排泄，進(jìn)而降低血糖。本研究觀察達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病的療效與安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6-10月于湖南省郴州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的胰島素劑量使用較大，然而血糖控制不佳的2型糖尿病患者90例，男46例，女44例，年齡55～75(65.1±7.2)歲。采取隨機(jī)數(shù)字表法分為胰島素組與聯(lián)合組各45例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均滿足1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷和分型相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；(2)糖尿病病程≥10年；(3)糖化血紅蛋白(HbA1c)7.5%～10.0%；(4)體質(zhì)指數(shù)24～40 kg/m2；(5)入組前30 d采取劑量穩(wěn)定的胰島素開展治療(≥1.0 U·kg-1·d-1)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腎功能不全、并發(fā)高滲性非酮癥亦或酮癥性昏迷、1型糖尿病、存在腎結(jié)石癥狀、肝功能異常(血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶：女≥40 U/L、男≥45 U/L亦或血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶：女≥45 U/L、男≥60 U/L)、心力衰竭(NYHA心功能Ⅲ級(jí)以上)、惡性貧血、急性感染、腫瘤患者；(2)近3個(gè)月有手術(shù)史、存在泌尿系或生殖系感染史、近1個(gè)月用過利尿劑患者。

1.2.3 退出標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療時(shí)，如果出現(xiàn)如下情況應(yīng)馬上退出研究：酮癥酸中毒、嚴(yán)重低血糖(≤2．8 mmol/L)、脫水、電解質(zhì)紊亂、氮質(zhì)血癥、心肌梗死、急性腦梗死；(2)因?yàn)闃颖玖坎淮?，由于其他因素而未?duì)研究進(jìn)行配合的隨訪者，以末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)法留存相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.3 治療方法 2組患者均接受3～5 d的糖尿病健康教育，內(nèi)容包括：運(yùn)動(dòng)、飲食、血糖自我監(jiān)測(cè)、胰島素注射部位及其輪換等，通過考核后方可正式參與研究。胰島素組根據(jù)患者的血糖狀況與具體病情改變注射頻次與胰島素劑量，聯(lián)合組則將胰島素每天劑量減半后聯(lián)合達(dá)格列凈10 mg口服，每天1次，原治療方案中口服藥物劑量均不做調(diào)整。2組均住院治療5 d。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 患者出院后到我院內(nèi)分泌科門診每4周隨訪1次，隨訪前一天開展血糖自我監(jiān)測(cè)并需留取24 h尿，門診收集、檢測(cè)HbA1c、胰島素日劑量(TDDI)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓、24 h尿量及24 h尿微量白蛋白。除第4周隨訪時(shí)，1例聯(lián)合組患者由于低血糖停止使用達(dá)格列凈外，其他患者口服藥物劑量維持原治療方案不變。聯(lián)合組1例患者在第4周隨診時(shí)發(fā)生泌尿系感染，其在門診收集完全部數(shù)據(jù)后退出此次研究，該例患者第4周的數(shù)據(jù)依然留存，其他患者均成功完成12周隨訪。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后HbA1c、TDDI、FPG及2 hPG比較 治療前，2組患者HbA1c、TDDI、FPG及2 hPG水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后4周，2組患者HbA1c、TDDI、FPG及2 hPG水平均低于治療前，且聯(lián)合組低于胰島素組(P<0.01)。見表1。

表1 2組患者治療前后HbA1c、TDDI、FPG及2 hPG水平比較

2.2 治療前后體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓、24 h尿量及24 h尿微量白蛋白比較 治療前，2組患者體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓、24 h尿量及24 h尿微量白蛋白水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后12周，聯(lián)合組患者體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓均低于治療前，24 h尿量多于治療前，且聯(lián)合組均優(yōu)于胰島素組(P<0.01)，24 h尿微量白蛋白水平與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后12周，胰島素組患者體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓、24 h尿量及24 h尿微量白蛋白水平與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓、24 h尿量及24 h尿微量白蛋白水平比較

2.3 不良反應(yīng)比較 聯(lián)合組患者發(fā)生低血糖4例(4例次)，胰島素組患者發(fā)生低血糖12例(20例次)，聯(lián)合組患者低血糖發(fā)生率低于胰島素組(8.9% vs. 26.7%,χ2=14.545，P=0.000)，2組患者均未發(fā)生嚴(yán)重低血糖。聯(lián)合組患者發(fā)生泌尿系感染1例，胰島素組患者未發(fā)生泌尿系感染，2組患者泌尿系感染發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2.2% vs. 0,χ2=1.011，P=0.315)。

3 討 論

腎臟功能正常時(shí)，其近曲小管可將腎小球?yàn)V液中的絕大多數(shù)葡萄糖重吸收到血液，然而，近曲小管上皮細(xì)胞重吸收葡萄糖時(shí)相應(yīng)存在度的限制，血葡萄糖濃度高于8.96～10.08 mmol/L時(shí)，無法將葡萄糖充分重吸收，未吸收的葡萄糖和尿一起以尿糖形式排出，這時(shí)血糖濃度叫作腎糖閾[1]。然而糖尿病患者血糖>10.08 mmol/L乃至13.00～16.80 mmol/L時(shí)依然無尿糖排出，原因是腎糖閾上升[2]。達(dá)格列凈利用阻斷SGLT2，降低近曲小管重吸收葡萄糖，由此調(diào)低腎糖閾，加大尿糖的排出量，實(shí)現(xiàn)降糖的目標(biāo)。除此之外，達(dá)格列凈亦可改善血管內(nèi)皮的功能障礙，降低主動(dòng)脈硬化及腎動(dòng)脈阻力指數(shù)[3]。

本研究利用臨床上的小樣本數(shù)據(jù)，觀察達(dá)格列凈的安全性與療效，結(jié)果可見，對(duì)于較高劑量胰島素治療未取得較佳成效的糖尿病患者，在胰島素劑量減半的情況下，通過達(dá)格列凈可改善血糖控制效果，聯(lián)合達(dá)格列凈治療患者的HbA1c、FPG及2 hPG均降低，效果顯著優(yōu)于單一胰島素治療。相關(guān)表明[4]，聯(lián)合使用達(dá)格列凈10 mg，24周后，胰島素所用劑量平均每天減少6.82 U，然而患者的低血糖發(fā)生率較安慰劑組高。美國科學(xué)家亦證明達(dá)格列凈治療糖尿病的有效性[5]，在這項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，不主動(dòng)降低胰島素劑量，只是基于安全原因方可加以調(diào)整，通過2周時(shí)間，觀察組患者低血糖發(fā)生率達(dá)到60.0%～92.3%，多數(shù)低血糖事件發(fā)生于10 mg達(dá)格列凈組。鑒于此，本次研究調(diào)整了試驗(yàn)設(shè)計(jì)，聯(lián)合使用達(dá)格列凈前，先將患者的胰島素劑量減半。SGLT2抑制劑對(duì)于高胰島素血癥具有改善作用，使機(jī)體對(duì)外源性和內(nèi)源性胰島素需求降低。本研究中聯(lián)合組主動(dòng)減半使用胰島素，并未讓患者的血糖出現(xiàn)顯著波動(dòng)，聯(lián)合組患者HbA1c和血糖降低更加顯著，表明聯(lián)合使用達(dá)格列凈可成功減少胰島素劑量，并改進(jìn)患者的血糖控制狀況。聯(lián)合組患者尿量增多，血壓、體質(zhì)量降低是葡萄糖誘發(fā)的滲透性多尿?qū)е?。相關(guān)研究表明[6]，達(dá)格列凈組體質(zhì)量降低，而24 h尿量增多，與此同時(shí)，安慰劑組無顯著改變。源于阿斯利康的相關(guān)匯總數(shù)據(jù)及分析結(jié)果表明[7]，達(dá)格列凈可適當(dāng)降低血壓。2型糖尿病并發(fā)高血壓患者每天接受10 mg達(dá)格列凈，其舒張壓及收縮壓均降低3.6 mmHg；2型糖尿病無高血壓并發(fā)癥患者舒張壓、收縮壓依次降低1.2 mmHg、2.6 mmHg，而且體位性低血壓發(fā)生率并無顯著差別。

現(xiàn)有研究證明[8]，SGLT2抑制劑可降低病死率，減少嚴(yán)重低血糖及心血管疾病，且有較好的依從性。本次研究中，聯(lián)合組患者血壓及體質(zhì)量均顯著降低，然而由于連續(xù)時(shí)間較短，研究未統(tǒng)計(jì)心血管事件的發(fā)生情況。聯(lián)合組患者因?yàn)橐葝u素用量減半，發(fā)生低血糖的例次明顯少于胰島素組，這一點(diǎn)是醫(yī)師在臨床上擬定治療策略時(shí)最關(guān)注的一個(gè)問題。治療后4周，聯(lián)合組1例老年女性患者發(fā)生泌尿系感染，此患者馬上退出研究，利用頭孢克洛經(jīng)過3 d治療后痊愈，患者第4周隨診時(shí)的相關(guān)數(shù)據(jù)依然得以保留。殘留于尿道上皮細(xì)胞的葡萄糖向細(xì)菌供應(yīng)了較佳的培養(yǎng)基，由此增加了泌尿系感染風(fēng)險(xiǎn)。個(gè)別患者雖然尿常規(guī)表現(xiàn)為陰性，尿細(xì)菌培養(yǎng)亦為陰性，然而因?yàn)槟蛱浅掷m(xù)刺激黏膜導(dǎo)致尿道持續(xù)出現(xiàn)瘙癢或燒灼感。本次研究數(shù)據(jù)不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與樣本量偏小存在關(guān)系，臨床需大樣本量及長(zhǎng)期的研究可更深入確認(rèn)其療效，觀察長(zhǎng)期服用可能引發(fā)的不良反應(yīng)[9-10]。

綜上所述，病程較長(zhǎng)、胰島素使用較大劑量的老年糖尿病患者聯(lián)合使用達(dá)格列凈可改善2 hPG、FPG及HbA1c的控制效果，減少低血糖發(fā)生率，降低體質(zhì)量及血壓，進(jìn)而減少心血管危險(xiǎn)因素。