精蛋白鋅重組人胰島素聯(lián)合門冬胰島素治療妊娠期糖尿病的療效及對血清Hcy、TNF-α、IL-6、CRP的影響

梁 菲，王 瑜，武海英

(河南省人民醫(yī)院，鄭州大學人民醫(yī)院，河南大學人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,鄭州 450000)

妊娠前機體糖代謝正常，妊娠期才出現(xiàn)的糖尿病，被稱為妊娠期糖尿病[1]。主要是由于機體妊娠后糖代謝出現(xiàn)異常所致，為妊娠期常見并發(fā)癥之一。妊娠期糖尿病的發(fā)生主要由妊娠后胰島素分泌相對不足、葡萄糖需求量及胰島素抵抗增加引起[2]。高齡孕婦、不良孕產(chǎn)史、妊娠期高血壓以及糖尿病家族史等，均可增加本病患病風險。本病預后相對較差，妊娠期易引起流產(chǎn)、新生兒低血糖、羊水過多、妊娠期高血壓疾病以及復發(fā)妊娠期糖尿病等多種并發(fā)癥，嚴重影響患者及其胎兒生命健康。有研究表明[3]，本病50%以上患者在妊娠結束后的10～20年最終會發(fā)展成為2型糖尿病。目前國內(nèi)外主要采用胰島素及口服降糖藥治療妊娠期糖尿病，其中胰島素治療為首選藥物治療方案。門冬胰島素作為臨床常用胰島素用于治療妊娠期糖尿病較為廣泛[4]，但是單一使用效果欠佳。精蛋白鋅重組人胰島素為臨床治療妊娠期糖尿病常用藥物，且臨床證實其降血糖效果明顯[5]。故本研究采用精蛋白鋅重組人胰島素聯(lián)合門冬胰島素治療娠期糖尿病，并觀察其療效及對患者白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院婦產(chǎn)科2018年8月～2019年11月收治的80例妊娠期糖尿病患者，按照隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組，每組40例。其中，對照組：年齡23～36歲，平均年齡(28.74±3.25)歲；孕周25～38周，平均孕周(32.46±2.37)周。研究組：年齡22～37歲，平均年齡(28.43±3.21)歲；孕周25～37周，平均孕周(32.53±2.38)周。兩組年齡、孕周等一般資料比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究所用方法符合《赫爾辛基宣言》，且經(jīng)本院倫理委員會審核、批準后實施(倫理批件編號：20171011)。

納入標準：① 與美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會《妊娠期糖尿病指南(2017)》[6]相關診斷標準相符：未被診斷過糖尿病，于妊娠24～28周，口服75 g口服葡萄糖耐量試驗，空腹、餐后1 h和2 h血糖分別為5.1、10.0和8.5 mmol，其中一項達標或超過標準值即可確診。② 確認為單胎妊娠。③ 妊娠前體重指數(shù)為22～26 kg/m2。④ 患者及其家屬自愿簽署知情同意書。

排除標準：① 妊娠前患有糖尿病或糖耐量相關異常的疾病。② 合并其他肝腎功能不全或障礙。③ 合并其他妊娠并發(fā)癥。④ 對本研究使用藥物過敏。

1.2 治療方法

所有納入患者入院后均給予運動療法、飲食控制，對照組在此基礎上給予門冬胰島素注射液[諾和銳, 諾和諾德(中國)制藥有限公司, 國藥準字S20153001,批號20200220,規(guī)格3 ml∶300單位]皮下注射，起始劑量0.2～0.3 U/(kg·d)，根據(jù)患者病情決定其注射次數(shù)，一般于餐后注射，藥量根據(jù)病情增減,治療至胎兒娩出。研究組在前者基礎上給予精蛋白鋅重組人胰島素混合注射液(禮來蘇州制藥有限公司，國藥準字J20170018，規(guī)格3 ml∶300單位)皮下注射，于睡前注射。起始劑量根據(jù)患者體征及空腹血糖水平?jīng)Q定，治療至胎兒娩出。

1.3 觀察指標

① 觀察并比較兩組治療總有效率，判定標準：顯效，治療后患者臨床癥狀基本消失，血糖明顯下降；有效，治療后患者臨床癥狀改善，血糖下降；無效，治療后患者臨床癥狀及血糖水平無改善。② 比較兩組治療前后血糖水平，分別于治療前后早9∶00之前抽取患者空腹血檢測空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,GHb)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2hPG)水平。③ 比較治療前后血清胱抑素C(cystatinc, CysC)及Hcy水平，采集患者空腹血通過免疫比濁法檢測血清CysC及Hcy水平。④ 比較兩組治療前后血清炎性細胞因子水平，分別于治療前后檢測患者血清TNF-α、IL-6和CRP水平。⑤ 比較治療后兩組產(chǎn)婦及新生兒并發(fā)癥發(fā)生情況，其中產(chǎn)婦并發(fā)癥包括早產(chǎn)、低血糖、羊水過多、剖宮產(chǎn)等4項內(nèi)容；新生兒并發(fā)癥包括巨大兒、新生兒黃疸、新生兒呼吸窘迫及新生兒低血糖等4項內(nèi)容。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 兩組治療后總有效率

研究組治療總有效率(92.50%)高于對照組(70.00%，P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療總有效率比較n=40，n(%)

2.2 兩組治療前后血糖水平比較

兩組治療前GHb、FBG和2hPG水平比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；治療后兩組較治療前均降低(P<0.05)，且研究組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血糖水平比較

2.3 兩組治療前后血清Hcy和CysC水平比較

兩組治療前血清Hcy和CysC水平比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療后兩組較治療前均降低(P<0.05)，且研究組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清Hcy和CysC水平比較

2.4 兩組治療前后血清炎性細胞因子水平比較

兩組治療前血清TNF-α、IL-6和CRP水平比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，兩組治療后較治療前均降低(P<0.05)，且研究組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清炎性因子水平比較

2.5 兩組治療后產(chǎn)婦并發(fā)癥及新生兒并發(fā)癥發(fā)生情況比較

治療后，研究組產(chǎn)婦并發(fā)癥及新生兒并發(fā)癥總發(fā)生率(15.00%和12.50%)低于對照組(37.50%和40.00%，P<0.05)。見表5和表6。

表5 兩組治療產(chǎn)婦并發(fā)癥情況比較 n=40,n(%)

3 討論

妊娠期糖尿病是婦產(chǎn)科常見的妊娠并發(fā)癥之一[7]，常發(fā)生于妊娠中晚期，隨著其診斷標準的改變，本病發(fā)病率明顯上升。本病誘因及發(fā)病機制較多，目前尚未完全明確。妊娠期糖尿病可導致多種并發(fā)癥[8]，如新生兒呼吸窘迫、新生兒黃疸及妊娠高血壓等，且本病對產(chǎn)婦及新生兒影響程度與糖尿病病情嚴重程度及血糖控制水平成正比。另外妊娠期糖尿病患者分娩后血糖可恢復正常，但有研究數(shù)據(jù)表明[9]，多數(shù)患者子代患肥胖、糖尿病及心血管疾病風險較高，對患者及其家庭影響極大。故如何更好地控制妊娠期糖尿病患者病情是當前研究的一項重要內(nèi)容。

目前臨床主要以減少并發(fā)癥、降低圍生兒死亡率及將血糖維持在正常水平為治療原則。門冬胰島素是臨床治療糖尿病常用藥物[10]，通過代替人胰島素氨基酸鏈B28位的脯氨酸，使其形成六聚體的傾向，與可溶性人胰島素相比，門冬胰島素皮下吸收速度更快，起效較快。同時門冬胰島素持續(xù)時間較短，單一用藥效果有待提高。而精蛋白鋅重組人胰島素為臨床廣泛應用的降糖藥物，在胰島素中添加了魚精蛋白，可延緩胰島素的吸收，作用時間相對較長。本研究結果顯示，研究組治療總有效率(90.00%)高于對照組(67.50%)。提示精蛋白鋅重組人胰島素聯(lián)合門冬胰島素療效較好。

FBG水平較為恒定，為檢測糖尿病最常用的指標，可反映胰島B細胞功能，且能夠表示基礎胰島素的分泌功能；進餐后機體胰島素分泌增多，血糖濃度升高，但大多在一定范圍內(nèi)波動；2hPG是當前臨床診斷糖尿病的指標之一；GHb由紅細胞中的糖類與血紅蛋白結合而成，血糖與血紅蛋白接觸時間及血糖濃度決定其水平高低，不受是否使用胰島素、抽血時間、是否空腹等因素影響，可有效反映患者3個月內(nèi)血糖控制情況，是診斷和監(jiān)測糖尿病的重要方法，也是衡量血糖控制情況的金標準。故GHb、FBG和2hPG水平可評估糖尿病控制情況[11]。本研究結果顯示，治療后兩組GHb、FBG和2hPG水平較治療前均降低，且研究組低于對照組，提示精蛋白鋅重組人胰島素聯(lián)合門冬胰島素可有效降低患者血糖水平。

Hcy是由蛋氨酸及半胱氨酸產(chǎn)生，可在機體內(nèi)被分解以維持其較低濃度，Hcy濃度升高可降低胰島素敏感性[12]，而CysC是由核細胞產(chǎn)生，可促進機體分泌Hcy，促進炎性因子表達，故Hcy及CysC水平較高表明機體胰島素敏感性降低[13]。有研究表明[14]，糖尿病的發(fā)生與機體炎癥反應密切相關，血清炎性因子CRP在機體感染時其水平升高，清除機體內(nèi)入侵的病原微生物和壞死、凋亡的細胞，在機體免疫過程中起重要作用，且其可誘導機體進行胰島素抵抗。TNF-α是一種多功效的細胞因子，可調(diào)節(jié)炎癥、細胞毒性，干擾傳導胰島素信號，進而導致胰島素抵抗的發(fā)生。IL-6主要由淋巴細胞和成纖維細胞產(chǎn)生，可調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應，低劑量的IL-6可刺激胰島素的分泌，降低血糖；高劑量的IL-6可破壞胰島B細胞，降低胰島素的分泌，從而導致血糖升高，故妊娠期糖尿病的發(fā)生與血清CRP、TNF-α和IL-6水平呈正相關[15]。本研究結果顯示，治療后兩組患者血清TNF-α、IL-6、CRP、CysC和Hcy水平低于治療前，且研究組低于對照組，提示精蛋白鋅重組人胰島素聯(lián)合門冬胰島素可有效調(diào)節(jié)患者炎性因子及血清CysC和Hcy水平。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，研究組產(chǎn)婦及新生兒并發(fā)癥發(fā)生率(15.00%和12.50%)低于對照組(37.50%和40.00%)。表明精蛋白鋅重組人胰島素注射液聯(lián)合門冬胰島素治療妊娠期糖尿病可降低產(chǎn)婦及新生兒并發(fā)癥發(fā)生率。

綜上所述，精蛋白鋅重組人胰島素聯(lián)合門冬胰島素治療妊娠期糖尿病效果較好，可有效降低血糖及血清CysC和Hcy水平，調(diào)節(jié)血清炎性因子，降低產(chǎn)婦及新生兒并發(fā)癥發(fā)生率，且安全有效。本研究在長期預后方面研究不足，故尚不清楚兩藥聯(lián)合對長期預后效果。