益氣化濁解脹湯聯(lián)合恩替卡韋治療對(duì)乙肝肝硬化患者肝功能及肝硬化指標(biāo)的影響

梁賢棟，任志強(qiáng)，李曉蕾

(商丘市立醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室，商丘 476000)

乙型肝炎病毒感染可導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生，是引發(fā)肝硬化的首要因素。肝硬化可分為代償期和失代償期，其中代償期患者可有輕度的疲乏、腹脹、納差等非特異性癥狀，而病情進(jìn)展到失代償期，患者可出現(xiàn)消化道出血、肝腎綜合征、腹水等多種嚴(yán)重并發(fā)癥，加重其治療困難程度和不良預(yù)后發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，病死率較高[1]。臨床研究表明，在乙肝肝硬化代償期進(jìn)行有效干預(yù)可逆轉(zhuǎn)早期肝硬化以及肝纖維化，因此，乙肝肝硬化的早期有效干預(yù)對(duì)改善患者病情和預(yù)后具有重要意義[2]。恩替卡韋是有效抗病毒藥物，可通過阻斷乙肝病毒DNA的裝配以及延伸從而抑制乙肝病毒復(fù)制，達(dá)到控制乙肝病毒致肝硬化的目的。恩替卡韋等抗病毒藥物可對(duì)肝纖維化和肝硬化起到一定的減輕和逆轉(zhuǎn)作用，但療效有限，而中醫(yī)藥在抗纖維化方面具有較大優(yōu)勢(shì)，已有研究表明，通過中醫(yī)藥聯(lián)合抗病毒藥物干預(yù)乙肝肝硬化可取得更好的治療效果[3]。本人在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，許多乙肝肝硬化患者雖然使用了抗病毒藥物和保肝藥物，但是癥狀和生化指標(biāo)的改善并不理想，這些患者大多屬于中醫(yī)肝郁脾虛、氣滯血瘀證侯，遂列自擬方益氣化濁解脹湯。本研究采用益氣化濁解脹湯聯(lián)合抗病毒藥物恩替卡韋治療乙肝肝硬化，觀察其對(duì)患者肝功能、肝硬化、HBV-DNA含量以及納差、睡眠欠佳、疲乏、腹脹、黃疸、脅肋間疼痛等癥狀的影響，并觀察其安全性，旨在為益氣化濁解脹湯聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝硬化的推廣應(yīng)用提供依據(jù)，具體研究方法以及研究結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年10月～2019年12月本院收治的乙肝肝硬化患者92例。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[4]中乙肝肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)，為氣滯血瘀型乙肝肝硬化，經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)，HBV感染，肝功能Child-pugh分級(jí)A級(jí)，年齡18～65歲，性別不限，近期未采用其他方式治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除合并自身免疫性疾病患者、合并其他病毒感染患者、合并其他原因?qū)е碌母斡不颊摺⒑喜⑷碇匾K器嚴(yán)重原發(fā)疾病患者、過敏體質(zhì)患者、對(duì)本研究應(yīng)用藥物過敏患者、孕期或哺乳期女性等。將入組的乙肝肝硬化患者92例編號(hào)并根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組(n=46)和對(duì)照組(n=46)。研究符合倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)、經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)且經(jīng)兩組患者知情同意。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性，見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 治療方法

兩組均常規(guī)進(jìn)行對(duì)癥治療以及保肝支持治療。此外，對(duì)照組采用恩替卡韋分散片(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100018，規(guī)格1.0 mg)治療，0.5 mg/次，1次/日，空腹溫水送服，6個(gè)月為1個(gè)療程。研究組采用益氣化濁解脹湯聯(lián)合恩替卡韋治療，其中恩替卡韋干預(yù)同對(duì)照組，益氣化濁解脹湯組方為：生黃芪20 g、苦參20 g、丹參20 g、白術(shù) 15 g、當(dāng)歸10 g、土茯苓15 g、白花蛇舌草30 g、川芎15 g、香附10 g、砂仁6 g、白芍15 g、車前子 15 g，加水沒過藥面煎制濃縮制成200 ml藥液并以100 ml分裝為2袋，早晚溫?zé)岷蟾骺诜?袋，連續(xù)服用6個(gè)月為1個(gè)療程。兩組均連續(xù)治療至少1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)和檢測(cè)方法

1.3.1血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)

兩組治療前1天和治療1個(gè)療程后均檢測(cè)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、血清白蛋白(ALB)等肝功能水平和血清Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、層粘連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸酶(HA)，在檢測(cè)當(dāng)天取空腹靜脈血5 ml于肝素抗凝管中，以5000 r/min轉(zhuǎn)速、3 cm半徑在4 ℃環(huán)境中離心處理5 min，待分層后取上層血清，分裝于1 ml EP管中并在-20 ℃低溫冰箱冷凍待測(cè)，檢測(cè)前半小時(shí)取出復(fù)溫，肝纖維化指標(biāo)均采用放射免疫分析法和Cobase 601型電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)(瑞士羅氏公司)檢測(cè)，肝功能指標(biāo)檢測(cè)采用儀器為AU5800型全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼庫爾特公司)，檢測(cè)相關(guān)試劑盒均購自上海江萊生物科技有限公司，具體檢測(cè)操作嚴(yán)格參照按照標(biāo)準(zhǔn)體系文件和檢測(cè)儀器以及相關(guān)試劑盒的說明書進(jìn)行。

1.3.2肝臟瞬時(shí)彈性成像儀(Fibroscan，F(xiàn)S)檢查

兩組治療前1天和治療1個(gè)療程后亦均檢測(cè)肝臟彈性值(LSM)以評(píng)價(jià)肝硬化狀況，檢測(cè)采用 FibroScan 肝纖維化無創(chuàng)檢測(cè)儀(法國(guó)Echosens公司)，具體檢查操作由專業(yè)負(fù)責(zé)醫(yī)師進(jìn)行操作，檢查操作時(shí)獲取10次成功測(cè)量LSM結(jié)果，并取10次測(cè)量結(jié)果的LSM中位數(shù)為L(zhǎng)SM最終檢測(cè)結(jié)果，結(jié)果單位記錄為kPa。

1.3.3實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)

兩組治療前1天和治療1個(gè)療程均采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)血清HBV-DNA含量水平，PCR擴(kuò)增時(shí)加入引物的同時(shí)加入具有特異性的熒光探針，該探針為一寡核苷酸，兩端分別標(biāo)記一個(gè)報(bào)告熒光基團(tuán)和一個(gè)淬滅熒光基團(tuán)。探針完整時(shí)，報(bào)告基團(tuán)發(fā)射的熒光信號(hào)被淬滅基團(tuán)吸收，PCR擴(kuò)增時(shí)，Taq酶5′-3′外切酶活性將探針酶切降解，使報(bào)告熒光基團(tuán)和淬滅熒光基團(tuán)分離，從而熒光監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可接收到熒光信號(hào)，即每擴(kuò)增一條DNA鏈，就有一個(gè)熒光分子形成，PCR儀可進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢測(cè)并計(jì)算DNA總量。

1.3.4兩組癥狀以及不良反應(yīng)和并發(fā)癥統(tǒng)計(jì)

統(tǒng)計(jì)比較兩組治療前后納差、睡眠欠佳、疲乏、腹脹、黃疸、脅肋間疼痛等癥狀發(fā)生率變化，并統(tǒng)計(jì)比較兩組治療期間不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其中計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，其中兩組計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)水平、HBV-DNA含量比較

兩組治療前血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)等肝功能水平、HBV-DNA含量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與對(duì)照組比較，研究組治療后的ALT、AST、TBIL等肝功能指標(biāo)水平、HBV-DNA含量均降低而血清ALB水平則升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與同組治療前比較，兩組治療后的ALT、AST、TBIL等肝功能指標(biāo)水平、HBV-DNA含量均降低而血清ALB水平則升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)水平、HBV-DNA含量比較

2.2 兩組治療前后肝硬化指標(biāo)水平比較

兩組治療前血清Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、層粘連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸酶(HA)以及肝臟彈性值(LSM)等肝硬化指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與對(duì)照組比較，研究組治療后的肝硬化指標(biāo)水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與同組治療前比較，兩組治療后的肝硬化指標(biāo)水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后肝硬化指標(biāo)水平比較

2.3 兩組治療前后臨床癥狀比較

兩組治療前各臨床癥狀發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與對(duì)照組比較，研究組治療后的納差、睡眠欠佳、疲乏、腹脹、黃疸、脅肋間疼痛等癥狀發(fā)生率均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與同組治療前比較，兩組治療后的納差、睡眠欠佳、疲乏、腹脹、黃疸、脅肋間疼痛等癥狀發(fā)生率均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后臨床癥狀比較 [例(%)]

2.4 兩組安全性分析

兩組治療期間均無明顯不良反應(yīng)或并發(fā)癥的發(fā)生，治療安全性均良好。

3 討論

慢性乙型肝炎病毒感染亦稱乙肝，乙肝的傳播主要通過血液以及性接觸兩種途徑，其發(fā)病率呈現(xiàn)緩慢增長(zhǎng)趨勢(shì)，且可引發(fā)肝硬化甚至導(dǎo)致患者死亡等不良預(yù)后狀況的發(fā)生[5-6]。乙型肝炎病毒介導(dǎo)免疫應(yīng)答可引發(fā)肝細(xì)胞持續(xù)性、反復(fù)性損傷以及壞死，長(zhǎng)期乙肝病毒免疫應(yīng)答刺激可造成肝竇內(nèi)的肝星狀細(xì)胞激活，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的大量生成，其細(xì)胞外基質(zhì)的生成多于降解，可導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)在肝臟內(nèi)的過度沉積，彌漫性肝纖維化價(jià)值加之肝小葉的結(jié)構(gòu)破壞異常再生以及假小葉形成，造成肝硬化的發(fā)生[7-8]。Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、層粘連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸酶(HA)為肝纖維化四項(xiàng)檢查指標(biāo)，其高水平與肝纖維合成和肝硬度增加密切相關(guān)，肝臟彈性值(LSM)為超聲肝硬化評(píng)價(jià)指標(biāo)，其水平越高，肝硬化越嚴(yán)重[9-11]。本研究中，乙肝肝硬化患者PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA以及LSM等肝硬化指標(biāo)、HBV-DNA含量均較高，乙肝病毒感染患者可存在不同程度的肝硬化，而其ALT、AST、TBIL等肝功能指標(biāo)水平、HBV-DNA含量較高而血清ALB水平較低，提示乙肝肝硬化患者的肝臟損傷明顯，肝功能受到明顯影響。而在乙肝肝硬化的代償期及時(shí)采取有效措施進(jìn)行干預(yù)，可逆轉(zhuǎn)其肝纖維化和輕度肝硬化，減輕肝臟損傷，提高患者肝功能，有助于改善患者生活質(zhì)量以及生存預(yù)后[12]。因此，對(duì)乙肝肝硬化進(jìn)行及時(shí)有效的治療十分必要。

乙肝肝硬化的治療中采取積極抗病毒治療是極其重要的環(huán)節(jié)，而恩替卡韋是有效抗病毒藥物，作為鳥嘌呤核苷類藥物，在口服后可迅速吸收并發(fā)揮作用，有效抑制乙肝病毒多聚酶合成分泌，影響DNA復(fù)制和抑制病毒感染，為目前有效的一線抗乙肝病毒藥物，其應(yīng)用于乙肝肝硬化患者治療中可在一定程度上減輕甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化，但亦有部分患者應(yīng)用效果較差，療效有待進(jìn)一步改善[13-16]。單純的西藥治療無法從根本上改善乙肝肝硬化患者的肝纖維化過程，因而，國(guó)內(nèi)研究認(rèn)為中醫(yī)藥結(jié)合西藥治療乙肝肝硬化可取得更好的效果[17]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝主藏血和疏泄，而肝郁脾虛、肝脾同病是肝硬化病機(jī)，乙肝病毒患者肝脈阻痹失疏泄，氣滯血瘀，導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生，而其治療應(yīng)盡可能疏肝健脾和活血化瘀，中醫(yī)藥良好的抗纖維化作用可有效延緩肝纖維化進(jìn)展[18-19]。

本研究采用具有祛瘀活絡(luò)、養(yǎng)肝健脾效果的益氣化濁解脹湯進(jìn)行乙肝肝硬化的治療，益氣化濁解脹湯中的生黃芪、土茯苓等可補(bǔ)氣健脾，白芍、當(dāng)歸養(yǎng)血補(bǔ)血，丹參、川芎活血祛瘀，白花蛇舌草、苦參、車前子、白術(shù)清熱祛濕，香附和砂仁疏肝理氣，全方可有效補(bǔ)氣血、祛濕熱、活血活絡(luò)，既可祛邪又有扶正效果。本研究結(jié)果顯示，在西藥恩替卡韋抑制病毒復(fù)制和控制病情的基礎(chǔ)上，輔以益氣化濁解脹湯中藥干預(yù)1年可有效降低患者的PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA以及LSM等肝硬化指標(biāo)ALT、AST、TBIL等肝功能指標(biāo)水平、HBV-DNA含量而提高其血清ALB水平，患者肝纖維化得到有效緩解甚至逆轉(zhuǎn)，肝臟損傷緩解，肝功能得以提高，納差、睡眠欠佳、疲乏、腹脹、黃疸、脅肋間疼痛等癥狀發(fā)生減少，且治療期間未見明顯的不良反應(yīng)或并發(fā)癥，益氣化濁解脹湯可有效緩解乙肝肝硬化，在活血活絡(luò)的同時(shí)補(bǔ)氣血、祛濕熱，改善氣滯血瘀，緩解癥狀，因此，益氣化濁解脹湯等中藥輔助西藥治療乙肝肝硬化安全有效，與李洪波等[20]研究結(jié)論一致，中醫(yī)藥輔助抗病毒藥物聯(lián)合治療乙肝肝硬化具有良好的應(yīng)用前景。

綜上所述，益氣化濁解脹湯聯(lián)合恩替卡韋可有效改善乙肝肝硬化肝功能、病情以及臨床癥狀，具有良好的可行性和安全性，可在各醫(yī)院推廣應(yīng)用。