三氧化二砷注射液在復(fù)發(fā)難治性實體瘤中的臨床應(yīng)用

張 燕，張豐林，唐 煒，李 敏

（安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院腫瘤科，安徽 馬鞍山 243000）

腫瘤治療時代已經(jīng)進入精準(zhǔn)醫(yī)療時代，但精準(zhǔn)醫(yī)療目標(biāo)人群仍有為相關(guān)靶基因改變?nèi)巳?，且在我們中國，一個發(fā)展中國家，高額醫(yī)療費用仍讓不少患者望而卻步。三氧化二砷是砒霜主要成分，70年代后，我國學(xué)者單用其注射液用于急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療取得顯著療效，許多學(xué)者嘗試將其用于其它惡性腫瘤的治療。隨著研究的不斷深入，證明三氧化二砷具有良好的抗腫瘤作用，而且被廣泛應(yīng)用于白血病、骨髓瘤、肝癌等腫瘤的治療，取得了良好的臨床效果。大量體內(nèi)和體外實驗研究證明，三氧化二砷對實體瘤同樣有顯著治療效果，但在多種實體瘤中臨床療效仍無大規(guī)模臨床研究加以驗證。本項目將三氧化二砷應(yīng)用于多種復(fù)發(fā)難治性實體腫瘤，觀察其療效及相關(guān)毒副反應(yīng)，擬為腫瘤患者提供一種有效且經(jīng)濟治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年9月-2018年9月期間，在我院治療的復(fù)發(fā)難治性腫瘤患者35例為研究對象，男性19例，女性16例，平均年齡為46.3±12.9歲。疾病類型：胃癌2例，肺癌2例，乳腺癌4例，結(jié)腸癌4例，胰腺癌2例，膽管癌2例，卵巢癌1例，肝癌18例。均經(jīng)病理確診，且均為Ⅳ期腫瘤患者，其中肺轉(zhuǎn)移20例，肝轉(zhuǎn)移19例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例，骨轉(zhuǎn)移7例。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均接受二線及二線以上藥物治療后失敗；②預(yù)計生存期＞3個月；③均簽署知情同意書；④ECOG PS 0-3分。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神疾病、嚴(yán)重肝腎功能障礙、認(rèn)知障礙、心肺功能不全、心血管疾病者及孕期或哺乳期婦女。

1.3 治療方法

所有患者均接受三氧化二砷治療，0.1 mg/(kg.d)，加入生理鹽水或5%葡萄糖注射液250 ml中，靜脈滴注d1-10，21 d一周期，期間給予最佳支持治療及不良反應(yīng)對癥處理等。兩周期后評估療效。

1.4 觀察指標(biāo)

參照實體腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)評價患者治療效果。完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD）?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。統(tǒng)計用藥期間患者血液毒性與非血液毒性發(fā)生率，包括骨髓抑制、肝腎功能損傷、乏力、皮膚反應(yīng)、心臟毒性等用藥相關(guān)性不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

經(jīng)治療，35例患者中，ORR為5.7%，DCR為37.1%，見表1。

2.2 不良反應(yīng)

談及三氧化二砷，即砒霜，毒性讓人堪憂，但非胃腸道給予治療，毒副反應(yīng)相對不高，此研究中觀察毒性如下：少數(shù)患者（7例，20%）出現(xiàn)皮膚粗糙，色素沉著，瘙癢等不適，給予局部外抹治療后均好轉(zhuǎn)；胃腸道反應(yīng)出現(xiàn)頻率較高（26例，74.3%），表現(xiàn)惡心嘔吐、味覺改變，多Ⅰ～Ⅱ度，對癥治療好轉(zhuǎn)，不影響療程；部分患者（8例，22.9%）出現(xiàn)肝功能輕度異常，給予保肝治療后好轉(zhuǎn)，未發(fā)現(xiàn)腎功能異?；颊?；骨髓抑制有兩例出現(xiàn)Ⅲ度白細(xì)胞減少，給予升白細(xì)胞處理后好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)感染。一例患者出現(xiàn)輕度ST-T改變。

表1 各復(fù)發(fā)難治性腫瘤療效（n）

3 討 論

三氧化二砷用于臨床治療已經(jīng)有多年歷史，有毒性的藥物合適劑量就是好藥。做為傳統(tǒng)老藥，抗腫瘤作用機制仍不明確，仍有不少學(xué)者不斷探索，通過大量臨床前研究及臨床實踐，探索及在抗腫瘤治療中的作用及機制。

三氧化二砷有多種抗腫瘤機制：①其所含的砷離子能與體內(nèi)酶蛋白中的羥基和巰基結(jié)合，致DNA合成及修復(fù)異常；②腫瘤有著不同與正常細(xì)胞的分化行為，有研究發(fā)現(xiàn)[1]三氧化二砷對人鼻咽低分化鱗癌細(xì)胞有誘導(dǎo)分化作用，改善腫瘤細(xì)胞惡性生物學(xué)特性。③多項臨床前研究顯示[2-4]三氧化二砷有促進多種腫瘤細(xì)胞凋亡作用。④血管新生與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)三氧化二砷可抑制血管內(nèi)皮生長因子等作用，并且在胃癌細(xì)胞株中[5-6]證實三氧化二砷可將腫瘤血管內(nèi)皮生長因子及其受體表達(dá)下調(diào)，從而達(dá)到抑制腫瘤新生血管生成作用。⑤多藥耐藥是腫瘤治療過程中棘手而現(xiàn)實存在問題，三氧化二砷與鉑治療卵巢癌[7]，發(fā)現(xiàn)可提高鉑類藥物抗腫瘤活性。

由于三氧化二砷具有多種抗腫瘤作用機制，不斷有學(xué)者探索其在實體腫瘤中的療效，并取得一定臨床療效。三氧化三砷對于晚期肝癌患者可改善癥狀及疼痛[8]，并延長患者的總生存[9]。同時，胰腺癌[10]、黑色素瘤[11]、直腸癌[12]、食管癌[13]、腎癌[14]，胸腺瘤[15]等瘤種中均有一定療效，且毒副反應(yīng)輕微，是一種有前景且經(jīng)濟的抗腫瘤藥物。

但目前臨床研究樣本量仍較少，經(jīng)驗不足。復(fù)發(fā)難治性實體瘤在臨床中無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，且多種治療效不佳，因此進行此項臨床研究擬觀察三氧化二砷對難治性實體瘤的臨床療效及安全性。我們觀察到三氧化二砷注射液有一定臨床抗腫瘤作用，且可緩解部分患者癌痛，有一定臨床療效。同時毒副反應(yīng)主要有惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、皮膚不適及肝功能損傷，對癥處理均可改善。

當(dāng)然本研究例數(shù)少，病種較雜，但仍可看出三氧化二砷臨床應(yīng)用中的曙光，可進一步擴大病例數(shù)，并分瘤種進一步觀察。