“基因剪刀”：剪不斷的專利“情緣”

文/熊花平

萬眾矚目的2020年諾貝爾化學(xué)獎于10月7日塵埃落定。瑞典皇家科學(xué)院宣布，將諾貝爾化學(xué)獎授予法國科學(xué)家埃曼紐埃爾·卡彭蒂耶和美國科學(xué)家詹妮弗·杜德納，以表彰兩人對研究CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)作出的貢獻(xiàn)?；谶@項(xiàng)技術(shù)，研究人員能以極高精度改變動物、植物和微生物的脫氧核糖核酸（DNA），并有望更改某些生物的生命周期。這一技術(shù)對生命科學(xué)研究產(chǎn)生了突破性影響，有助于研究出新的癌癥療法，并可能使遺傳疾病的治愈成為現(xiàn)實(shí)。

在為兩位獲獎?wù)咦ＹR的同時，許多人為另一位基因編輯“巨頭”——美籍華裔科學(xué)家張鋒的“落選”感到惋惜。一時間，三人之間仍在上演的專利戰(zhàn)引發(fā)網(wǎng)友熱議。在CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)的研發(fā)與運(yùn)用中，知識產(chǎn)權(quán)應(yīng)如何發(fā)揮作用？

“輸了”諾貝爾 “贏了”專利戰(zhàn)

CRISPR 中文名為“規(guī)律成簇間隔短回文重復(fù)”。因具有成本低、易上手、效率高等優(yōu)勢，CRISPR 技術(shù)對基因的修剪改造趨于“平民化”，被形象地稱為“基因剪刀”?？ㄅ淼僖?、杜德納與張鋒之間的專利權(quán)糾葛，便要從這一技術(shù)的出現(xiàn)說起。

2012年6月，卡彭蒂耶和杜德納開展合作，率先在《科學(xué)》雜志發(fā)表關(guān)于CRISPR 技術(shù)研究的論文。在這項(xiàng)研究中，她們給CRISPR 加了一個向?qū)NA（核糖核酸），同時挑選Cas 蛋白家族排行第九的Cas9作為CRISPR 的搭檔，并對Cas9蛋白進(jìn)行改造，只保留其內(nèi)切酶功能，形成的CRISPR/Cas9系統(tǒng)在體外實(shí)驗(yàn)中能“定點(diǎn)”對DNA 進(jìn)行切割，顯著提升了基因編輯的效率，為該領(lǐng)域的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。在論文公開發(fā)表的前一個月，杜德納所在的美國加州大學(xué)伯克利分校（下稱“伯克利分校”）便提交了關(guān)于CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)的專利申請，同時在申請中描述了CRISPR/Cas9在細(xì)菌等原核生物中的應(yīng)用情況。

而紛爭的另一方博德研究所張鋒團(tuán)隊(duì)，于2013年2月在《科學(xué)》雜志發(fā)表論文，將CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)成功應(yīng)用到了哺乳動物和人類細(xì)胞，成為了第一個用CRISPR/Cas9技術(shù)“編輯”哺乳動物細(xì)胞基因組的科學(xué)家。在此次研究結(jié)果發(fā)布前的2012年底，張鋒團(tuán)隊(duì)通過加急審查程序提交相關(guān)專利申請，請求在真核細(xì)胞或任何有細(xì)胞核的物種中使用CRISPR 基因編輯技術(shù)。

也正是在同一年，志同道合的三人開始合伙創(chuàng)建基因編輯公司——愛迪塔斯醫(yī)藥，并獲得了4300萬美元的風(fēng)險投資，用以開發(fā)一類新的、基于CRISPR 技術(shù)的藥物。然而，隨著2014年4月美國專利商標(biāo)局授予張鋒團(tuán)隊(duì)CRISPR 專利權(quán)，意味著他和博德研究所在美國擁有將CRISPR/Cas9技術(shù)應(yīng)用于植物、動物等所有真核生物中的權(quán)利，這也是CRISPR 技術(shù)商業(yè)化最為核心的專利之一。于是，三人陣營開始分化，并爆發(fā)了有關(guān)CRISPR/Cas9的專利權(quán)“戰(zhàn)爭”。

昔日隊(duì)友變對手，一“開戰(zhàn)”便硝煙四起。2016年，伯克利分校以“專利沖突”為由，針對博德研究所的CRISPR 基因編輯專利，以及另外11件相關(guān)專利向美國專利商標(biāo)局專利審判和上訴委員會（PTAB）請求啟動抵觸審查程序，以確認(rèn)誰先發(fā)明了CRISPR 基因編輯技術(shù)。2017年，PTAB 作出裁決認(rèn)為，博德研究所獲得的CRISPR 專利權(quán)與伯克利分校提交的專利申請涵蓋范圍不同，不存在沖突。此外，PTAB 在裁決中并未否定伯克利分校針對CRISPR 基因編輯技術(shù)提交的專利申請，其認(rèn)為兩者的發(fā)明并不存在沖突。

此次裁決結(jié)果并未讓專利之爭圓滿結(jié)束。在之后的幾年里，卡彭蒂耶和杜德納團(tuán)隊(duì)開始了漫長的訴訟之路。

今年9月，在經(jīng)過了美國聯(lián)邦巡回上訴法院審理、PTAB 重新作出裁決等階段后，這場激烈的專利戰(zhàn)似乎出現(xiàn)了“贏家”。PTAB 裁定，博德研究所獲得在真核細(xì)胞中應(yīng)用CRISPR 專利的“優(yōu)先權(quán)”。但這一裁決也認(rèn)證了卡彭蒂耶和杜德納團(tuán)隊(duì)發(fā)明了CRISPR 技術(shù)中的一個關(guān)鍵組成部分。

技術(shù)“熱”中的“冷”思考

CRISPR 專利權(quán)之爭的白熱化，從一個側(cè)面反映了“基因剪刀”技術(shù)擁有的巨大價值，“它不僅在基礎(chǔ)科學(xué)領(lǐng)域引發(fā)了變革，還產(chǎn)生了很多創(chuàng)新性成果，并將帶來具有獨(dú)創(chuàng)性的新治療方法?！?/p>

這一點(diǎn)從CRISPR 技術(shù)的研發(fā)熱中也可看出。自從卡彭蒂耶和杜德納于2012年發(fā)明CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)以來，在短短的幾年時間里，這一技術(shù)便成為基因編輯領(lǐng)域的“超級明星”。實(shí)踐中，科學(xué)家們爭分奪秒地利用CRISPR/Cas 技術(shù)對細(xì)菌、真菌、植物、動物甚至人類細(xì)胞和胚胎進(jìn)行基因編輯操作，研究論文從2012年幾十篇飆升至2019年的5000余篇。

同時，盡管與CRISPR 技術(shù)相關(guān)的基因療法、細(xì)胞療法、免疫療法、藥物開發(fā)等人類健康方面的應(yīng)用還處于早期階段，但美國蒙大拿州立大學(xué)專家在2015年的一篇述評文章中指出，這個市場正在經(jīng)歷“狂熱增長”，并且估計CRISPR 技術(shù)帶來的商機(jī)可能高達(dá)460億美元。

在CRISPR 技術(shù)的商業(yè)化“錢”景中，知識產(chǎn)權(quán)應(yīng)如何發(fā)揮作用？雖然伯克利分校與博德研究所針對CRISPR 專利權(quán)的紛爭仍在持續(xù)，但專利權(quán)屬爭奪的目的是對創(chuàng)新成果的保護(hù)，并不意味著對技術(shù)的壟斷。這從博德研究所所持的態(tài)度中便可窺一二。博德研究所方面稱，全世界的科研人員可以用他們的技術(shù)進(jìn)行學(xué)術(shù)研究，但是廠商必須交付相關(guān)費(fèi)用對CRISPR 專利進(jìn)行合理、合法地使用。

縱觀全世界的知識產(chǎn)權(quán)制度，它們最大的共同特點(diǎn)便是保護(hù)和鼓勵創(chuàng)新，在近期目標(biāo)上實(shí)現(xiàn)對創(chuàng)新成果的有效運(yùn)用、實(shí)現(xiàn)商業(yè)利益，而在遠(yuǎn)期愿景上，則是最終推動社會的發(fā)展。從這一角度上看，如何取得社會效益和發(fā)明人利益的平衡是應(yīng)當(dāng)考慮的問題。

在此問題上著名的一例便是2014年特斯拉首席執(zhí)行官埃隆·馬斯克宣布將開放特斯拉所有專利。截至今日，特斯拉已公開400余件專利，涉及電動汽車綜合控制，電機(jī)控制制造及優(yōu)化，電池單體技術(shù)、成組技術(shù)、均衡優(yōu)化及壽命管理等領(lǐng)域，推動著包括特斯拉在內(nèi)的整個電動汽車行業(yè)進(jìn)行技術(shù)研發(fā)，加速全球向可持續(xù)能源的轉(zhuǎn)變。

在科學(xué)技術(shù)日益發(fā)展的今天，知識產(chǎn)權(quán)始終是繞不開的話題。不論伯克利分校與博德研究所的CRISPR專利權(quán)糾紛將何去何從，CRISPR 技術(shù)能夠如此廣泛地應(yīng)用在生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)等各個領(lǐng)域，離不開知識產(chǎn)權(quán)的保駕護(hù)航，也離不開以卡彭蒂耶、杜德納、張鋒等為代表的每一位“重寫生命密碼”的科學(xué)家的無私奉獻(xiàn)。