冠心丹參滴丸治療冠心病心絞痛療效與安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)

胡宇才,董 倩,秦元梅 ,彭廣操

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046)

流行病學(xué)報(bào)告顯示[1]，隨著人口老齡化的不斷發(fā)展，我國(guó)心血管病患病率處于持續(xù)上升階段，目前我國(guó)冠心病患病人數(shù)約1100萬，已成為重大公共衛(wèi)生問題。冠心病心絞痛是冠狀動(dòng)脈供血不足，心肌急劇、暫時(shí)性缺血與缺氧引起的以發(fā)作性胸痛或胸部不適為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，包括穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛[2]。本病在中醫(yī)屬“胸痹、心痛”范疇[1]，其病位在心，屬本虛標(biāo)實(shí)證，主要致病機(jī)理為氣滯、血瘀，心氣不足，氣血瘀滯，不通則痛。在治療上應(yīng)首要采用活血化瘀，通氣行絡(luò)的藥物。

冠心丹參方是臨床治療冠心病的常用中藥復(fù)方，由丹參、三七、降香油組成，其中丹參為君藥，具有活血化瘀、養(yǎng)血安神的功效；三七為臣藥，具有化瘀止血、活血定痛的功效；降香油具有活血止血、行氣止痛的作用。以此方開發(fā)的現(xiàn)代劑型冠心丹參滴丸具有抗心肌缺血、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定脂質(zhì)斑塊、抗氧化應(yīng)激損傷等多重藥理作用[4]?，F(xiàn)廣泛用于臨床冠心病心絞痛的治療，可顯著改善冠心病心絞痛臨床癥狀、心功能及血液流變等。

目前，越來越多的研究報(bào)告冠心丹參滴丸治療冠心病心絞痛的療效，但研究結(jié)局指標(biāo)各不相同，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)價(jià)結(jié)果的可靠性。本研究旨在采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析的方法，全面檢索冠心丹參滴丸治療冠心病心絞痛的相關(guān)臨床研究，并對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)，旨在為臨床應(yīng)用提供進(jìn)一步的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)；②研究對(duì)象：符合WHO制定的《缺血性心臟病的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)》或《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》診斷為冠心病心絞痛者；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組均使用冠心丹參滴丸治療或在對(duì)照組干預(yù)措施的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用冠心丹參滴丸；④對(duì)照措施：對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療或在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用除冠心丹參滴丸外的其他藥物(主要包括他汀類、硝酸酯類及復(fù)方丹參片等)；⑤結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為心絞痛患者的癥狀療效；次要結(jié)局指標(biāo)包括臨床療效、心電圖改善療效等；安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)情況。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①研究方法未明確表示隨機(jī)對(duì)照；②重復(fù)文獻(xiàn)、碩士論文及會(huì)議文章；③干預(yù)對(duì)照不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；④無法獲取全文或數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)； ⑤內(nèi)容重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)取第1篇；⑥排除單一結(jié)局未包含納入結(jié)局指標(biāo)者。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)(WF)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)中從建庫(kù)至2019年9月以中英文公開發(fā)表的冠心丹參滴丸治療冠心病心絞痛臨床隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)。采用主題詞與自由詞相結(jié)合，增加手工檢索、文獻(xiàn)追溯等檢索方法，其中英文關(guān)鍵詞為“Guanxin Danshen dropping pill OR Guanxin Danshendiwan”AND“Coronary heart disease OR Coronary atherosclerotic heart disease OR angina pectoris”；中文關(guān)鍵詞包括“冠心丹參滴丸”AND“冠心病OR心絞痛OR胸痹”。以中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)為例，其具體檢索式為：(SU=“冠心病”O(jiān)R SU=“心絞痛”O(jiān)R SU=“胸痹”)AND SU=“冠心丹參滴丸”AND FT=“隨機(jī)”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 ①文獻(xiàn)篩選：由2名具有循證基礎(chǔ)的研究者進(jìn)行篩選文獻(xiàn)和提取資料，首先閱讀標(biāo)題及摘要，排除明顯不符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，交叉核對(duì)結(jié)果，剩余文獻(xiàn)仔細(xì)閱讀全文后再次篩選，最終確定符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，遇到分歧時(shí)則通過討論解決或由第三方研究者協(xié)助判斷。②資料提?。捍_定納入文獻(xiàn)后，由2名研究者分別進(jìn)行資料提取，提取的資料內(nèi)容包括:患者的一般資料、納入研究的基本特征 (樣本量、干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)間及結(jié)局指標(biāo)等)、反映研究質(zhì)量的指標(biāo)(研究設(shè)計(jì)方案、隨機(jī)分配方法及隱藏、盲法實(shí)施、失訪例數(shù)等)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 按Cochrane手冊(cè)5.1.0推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚分析，條目包括①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②對(duì)隨機(jī)方案的分配隱藏；③對(duì)研究對(duì)象以及干預(yù)者實(shí)施盲法；④對(duì)結(jié)果的測(cè)評(píng)者實(shí)施盲法；⑤選擇性報(bào)告結(jié)果可能性；⑥失訪情況；⑦其他偏倚。針對(duì)上述條目對(duì)納入的文獻(xiàn)分別做出“不清楚”“偏倚風(fēng)險(xiǎn)高”“偏倚風(fēng)險(xiǎn)低”的判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件對(duì)納入研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)于納入研究數(shù)≥10的結(jié)局，采用漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。Meta分析中，二分類資料采用比值比OR或RR作為效應(yīng)尺度指標(biāo)，計(jì)算其95%的可信區(qū)間，以P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。連續(xù)型結(jié)局采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)、加權(quán)均數(shù)差(WMD)以及95%可信區(qū)間為合并效應(yīng)量，評(píng)估研究間異質(zhì)性，當(dāng)分析結(jié)果不存在異質(zhì)性時(shí)(P≥0.10或I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型，相反則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如果存在顯著異質(zhì)性時(shí)，則采用描述性分析或在敏感性分析匯總中剔除統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性明顯的研究來尋找可能的異質(zhì)性來源。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)260篇，其中包括中文文獻(xiàn)共259篇，英文文獻(xiàn)1篇。剔除重復(fù)后得到文獻(xiàn)179篇，初步閱讀文題和摘要后剔除133篇，排除明顯不合格及重復(fù)文獻(xiàn)共214篇，可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)46篇；進(jìn)一步閱讀全文后最終納入24篇符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)[5-28]。24篇研究均為中文，共納入冠心病心絞痛患者2663例，試驗(yàn)組1368例，對(duì)照組1295例。其中1篇文獻(xiàn)[13]提及試驗(yàn)組脫落4例，對(duì)照組脫落2例，具體特征見表1。

表1 納入研究的基本信息

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 納入的24篇文獻(xiàn)均為RCT，1篇文獻(xiàn)[22]表示采用隨機(jī)分層單盲法，2篇文獻(xiàn)[13,17]采取隨機(jī)數(shù)字表法產(chǎn)生隨機(jī)序列，其余均表示隨機(jī)但未詳細(xì)描述；納入文獻(xiàn)均未提及分配隱藏，故存在實(shí)施偏倚的可能；1篇文獻(xiàn)[11]未完全報(bào)告預(yù)先預(yù)定的指標(biāo)，存在選擇性報(bào)告的情況；1篇文獻(xiàn)[13]提及剔除和脫落，但范圍較小。具體偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(圖1、2)。

圖1 各種偏倚所占比例

圖2 納入研究文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚情況

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 心絞痛療效：13個(gè)研究報(bào)告了冠心丹參滴丸治療冠心病心絞痛的心絞痛療效改善率[5-9,11-12,14,16,18,22-23,27]，統(tǒng)一將顯效、有效劃為有效，無效劃為無效。共納入病例數(shù)為1616例，其中試驗(yàn)組830例，對(duì)照組786例。按照干預(yù)措施的不同進(jìn)行亞組分析，亞組內(nèi)納入研究異質(zhì)性小于50%，因此采用固定模型來合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示冠心丹參滴丸與西藥聯(lián)合使用的療效優(yōu)于單純使用西藥，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.20，95%CI:[1.10，1.30]，Z=4.18，P<0.0001)；冠心丹參滴丸的療效優(yōu)于西藥，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.25，95%CI:[1.18，1.32]，Z=7.38，P<0.00001)各研究間無顯著(I2=0)(圖3)。

2.3.2 心電圖指標(biāo)改善率：17個(gè)研究報(bào)告了心電圖指標(biāo)改善率[5-10,14-18,20-24,27],共納入患者1744例，其中試驗(yàn)組906例，對(duì)照組838例。數(shù)據(jù)分析顯示納入的研究之間無顯著的異質(zhì)性(I2=11%)，固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組患者的心電圖指標(biāo)改善率優(yōu)于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.27，95%CI:[1.19，1.34]，Z=7.60，P<0.00001)(圖4)。

圖3 冠心丹參滴丸治療冠心病心絞痛的心絞痛療效Meta分析

圖4 冠心丹參滴丸治療冠心病心絞痛的心電圖指標(biāo)改善率Meta分析

2.3.3 心絞痛發(fā)作頻率：5個(gè)研究報(bào)告了心絞痛發(fā)作頻率[7,13,22,25,27]，共納入患者484例，其中試驗(yàn)組241例，對(duì)照組243例。數(shù)據(jù)分析顯示納入研究間無顯著異質(zhì)性(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組患者的心絞痛發(fā)作頻率明顯低于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-0.93，95%CI:[-1.18，-0.69]，Z=7.53，P<0.00001)(圖5)。

2.3.4 血脂水平改善：5個(gè)研究報(bào)告了血脂水平改善率[14,19,21,26,28]，共納入患者587例。其中試驗(yàn)組295例，對(duì)照組292例。對(duì)5項(xiàng)研究均包含的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇進(jìn)行亞組分析。由于各結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性較大，采用描述性分析，顯示結(jié)局指標(biāo)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組(圖6)。

2.3.5 血液流變學(xué)：納入5個(gè)研究[19-21,26,28]，其中血漿黏度和纖維蛋白原5個(gè)研究均有報(bào)告，3個(gè)研究報(bào)告全血黏度[19-20,28]，由于各結(jié)局指標(biāo)差異較大，采用描述性分析，結(jié)果顯示3個(gè)結(jié)局指標(biāo)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組(圖7)。

圖5 冠心丹參滴丸治療冠心病心絞痛的心絞痛發(fā)作頻率Meta分析

圖6 冠心丹參滴丸治療冠心病心絞痛的血脂水平改善率Meta分析

圖7 冠心丹參滴丸治療冠心病心絞痛的血液流變學(xué)Meta分析

2.3.6 發(fā)表偏倚分析：心電圖改善率共納入17個(gè)研究，符合制作漏斗圖要求。對(duì)此結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)，結(jié)果顯示漏斗圖不對(duì)稱，考慮存在發(fā)表性偏倚的可能性(圖8)。

圖8 冠心丹參滴丸治療冠心病心絞痛的心電圖改善率

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況：共12個(gè)研究提供了相關(guān)安全性信息[5-9,11,13,15,18,22,24,27]，其中有8個(gè)研究報(bào)告未發(fā)生不良事件[6-7,9,11,13,15,22,27]。1項(xiàng)研究報(bào)告中[5]試驗(yàn)組出現(xiàn)1例皮疹，2例胃部不適；1個(gè)研究報(bào)告[24]試驗(yàn)組4例胃部不適，改為飯后服藥后改善，對(duì)照組11例頭部脹痛；2個(gè)研究分別報(bào)告對(duì)照組3例出現(xiàn)頭痛[8]，1例心梗[18]。

3 討 論

3.1 臨床療效分析 本研究全面檢索冠心丹參滴丸治療冠心病心絞痛的相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等，將納入的研究分為不同的亞組進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，Meta分析結(jié)果顯示：冠心丹參滴丸治療冠心病心絞痛療效較好，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用較單一常規(guī)治療可進(jìn)一步改善患者的臨床癥狀、血液流變學(xué)及心電圖等指標(biāo)；其在心絞痛療效、心電圖療效以及心絞痛發(fā)作頻率等方面優(yōu)勢(shì)突出，治療效果明顯優(yōu)于單純常規(guī)治療或西醫(yī)治療。

描述性分析結(jié)果顯示：冠心丹參滴丸在血脂水平改善和血液流變學(xué)方面療效也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但因其異質(zhì)性較大，可能存在相應(yīng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合本研究結(jié)果，可得出冠心丹參滴丸治療冠心病心絞痛具有一定的療效，但因納入研究多為中高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，上述結(jié)局的證據(jù)等級(jí)需相應(yīng)降低，故對(duì)于冠心丹參滴丸治療冠心病心絞痛療效的準(zhǔn)確性仍有待進(jìn)一步高質(zhì)量、大樣本、結(jié)局指標(biāo)統(tǒng)一的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究來證實(shí)。

3.2 安全性評(píng)價(jià) 所納入的研究中，不良反應(yīng)報(bào)告表現(xiàn)在極少數(shù)患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，調(diào)整為飯后服用，癥狀得到緩解，提示冠心丹參滴丸的不良反應(yīng)輕微，耐受性好，安全性高，但考慮到不良反應(yīng)的發(fā)生情況，在臨床使用過程中應(yīng)注意在說明書及中醫(yī)辨證理論及實(shí)踐指導(dǎo)下合理用藥[29]，以此減免不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.3 局限與展望 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)檢索了多個(gè)主要原始研究數(shù)據(jù)庫(kù)，應(yīng)用了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难C醫(yī)學(xué)方法對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行嚴(yán)格地篩選和數(shù)據(jù)分析、質(zhì)量評(píng)價(jià)。但是仍存在部分局限：①納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量偏低，多數(shù)文獻(xiàn)均提及隨機(jī)，但未提及具體隨機(jī)方法，盲法和分配隱藏實(shí)施不明確，存在中高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，可能發(fā)生選擇、測(cè)量和實(shí)施偏倚，從而影響到結(jié)果的準(zhǔn)確性，這可能是影響目前中藥系統(tǒng)評(píng)價(jià)客觀性的中藥因素之一；②納入研究的文獻(xiàn)均為藥物短期療效觀察結(jié)果，連續(xù)性隨訪情況罕見，藥物遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)等均難以得到明確證實(shí)。

近年來，冠心丹參滴丸[30]憑借著服用方便、療效確切、安全性高、較少出現(xiàn)不良反應(yīng)以及與西藥聯(lián)合應(yīng)用增強(qiáng)治療療效等優(yōu)勢(shì)，逐漸成為冠心病心絞痛治療中的常用中成藥。武婧等[31]還通過隨機(jī)試驗(yàn)研究冠心丹參滴丸在冠心病患者焦慮抑郁狀態(tài)中的作用，證明了冠心丹參滴丸能顯著降低病人的焦慮水平，使雙心獲益，為臨床應(yīng)用提供了有利的證據(jù)。

綜上各研究分析，冠心丹參滴丸治療冠心病心絞痛有一定的療效，尤其在改善心絞痛療效和心電圖療效方面，其與西藥聯(lián)合應(yīng)用效果優(yōu)于單純西藥，但由于納入研究質(zhì)量普遍較低，可能存在偏倚、證據(jù)質(zhì)量較低，未來應(yīng)開展設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本、長(zhǎng)期隨訪RCT進(jìn)一步證實(shí)冠心丹參滴丸在冠心病心絞痛患者中的中長(zhǎng)期療效。