逍遙散聯(lián)合重復經(jīng)顱磁刺激治療肝郁脾虛型抑郁癥療效及對患者血清FGF-22、BDNF水平的影響

梁 玉,李艷芳,王小波

(1.武漢市第一醫(yī)院康復科，湖北 武漢430000；2.武漢市中醫(yī)醫(yī)院康復科，湖北 武漢430000)

抑郁癥作為常見情緒障礙性疾病，患病人群范圍相對較廣，其主要表現(xiàn)為情緒低落，同時伴有明顯軀體不適、睡眠障礙，嚴重者以出現(xiàn)反復自殺意念或行為，對人類身心健康危害較嚴重[1]。目前，抑郁癥發(fā)病機制仍處于假說階段，疾病發(fā)生可能與神經(jīng)、循環(huán)、內(nèi)分泌等多個系統(tǒng)相關，且受社會、心理、環(huán)境等多個因素影響，導致臨床治療方法和模式較為多樣[2]?，F(xiàn)階段市面上抗抑郁藥物均存在不同程度副作用，導致重復經(jīng)顱磁刺激在臨床應用日益廣泛，該方案是通過重復刺激某特定皮質(zhì)部位引起生物學效應，促進大腦皮層功能性部分恢復再平衡，但其單獨治療抑郁癥效果有限[3]。近年多項研究發(fā)現(xiàn)，我國傳統(tǒng)醫(yī)學在情志病治療中取得較好效果，抑郁癥作為其中之一，經(jīng)傳統(tǒng)中草藥復方全方位、多靶點的實施治療，同時辨證論治使其治療方案更具個體化，導致其在抑郁癥治療表現(xiàn)出巨大潛力[4]?；诖?，本文對肝郁脾虛型抑郁癥使用逍遙散聯(lián)合重復經(jīng)顱磁刺激治療效果進行研究，同時觀察其對成纖維細胞生長因子22(Fibroblast growth factor 22，F(xiàn)GF-22)、血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factors，BDNF)影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇武漢市第一醫(yī)院2018年5月至2019年5月收治的肝郁脾虛型抑郁癥患者94例，按隨機數(shù)表法將其分為對照組和觀察組各47例，其中對照組男21例，女26例；年齡25～75歲，平均(45.72±10.36)歲；病程1～12個月，平均(7.84±3.31)個月。觀察組男18例，女29例；年齡25～75歲，平均(45.61±10.55)歲；病程1～12個月，平均(7.72±3.15)個月。病例納入標準：①西醫(yī)診斷標準均符合《CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標準》[5]中抑郁癥診斷標準，且漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)>20分；②中醫(yī)診斷標準均符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中肝郁脾虛型抑郁癥診斷標準；③首次發(fā)病未用藥、復發(fā)且停藥>1個月；④年齡18～45歲，性別不限，受教育年限>9年；⑤患者及家屬均知情，并自愿參與并配合本項研究；⑥經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準該項研究。排除標準：①入組前1月內(nèi)曾接受系統(tǒng)心理干預、藥物或給藥物治療；②既往存在輕度狂躁表現(xiàn)、狂躁史、癲癇史、顱外傷史；③有精神活性藥物、酒精依賴或濫用；④存在嚴重自殺傾向；⑤妊娠或哺乳期婦女。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：使用重復經(jīng)顱磁刺激，刺激儀器為經(jīng)顱磁刺激儀(丹麥Tonica公司，Magventure MagPro ProR30型)，刺激部位為雙側(cè)前額葉背外側(cè)皮層區(qū)，頻率10 Hz，運動閾值80 %，線圈為“∞”形，刺激頻次為20 min/次，連續(xù)治療5 d后休息2 d，實施為期8周治療。

1.2.2 觀察組：在對照組基礎上使用逍遙散，方劑組成為柴胡、當歸、白芍、白術、茯苓、生姜各15 g，薄荷、炙甘草各6 g，均由我院中醫(yī)制劑室統(tǒng)一制備為濃縮劑(150 ml/袋)，1袋/次，3次/d，實施為期8周治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效：參照HAMD量表評分、肝郁脾虛型中醫(yī)證候積分擬定臨床療效，并以兩量表減分率作為評價標準，即：減分率=(療前積分-療后積分)/療前積分×100%。臨床治愈：肝郁脾虛證癥狀及體征消失或基本消失，證候積分減分率≥95%，HAMD量表減分率≥75%；顯效：肝郁脾虛證癥狀及體征消失或基本消失，95%>證候積分減分率≥75%，75%>HAMD量表減分率≥50%；有效：肝郁脾虛證癥狀及體征消失或基本消失，75%>證候積分減分率≥30%，50%>HAMD量表減分率≥25%；無效：肝郁脾虛證癥狀及體征消失或基本消失，證候積分減分率<30%，HAMD量表減分率<25%。臨床有效率=(臨床治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 生化指標檢測：治療前后分別取患者晨起空腹靜脈血5 ml，離心(3000 r/min，10 min)后取血清，使用酶聯(lián)免疫吸附實驗同組檢測血清炎癥因子、血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、成纖維細胞生長因子22(FGF-22)水平，其中炎癥因子為白介素-4(Interleukin 4，IL-4)、白介素-6( Interleukin 6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor α，TNF-α)。

1.3.3 量表指標評定：治療前后分別使用HAMD量表、負性認知加工偏向問卷(Negative cognitive processing bias questionnaire，NCPBQ)、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)問卷(Piltsburgh sleep quality index，PSQI)評估患者治療情況。①HAMD量表[7]：癥狀項目有24項，其中精神癥狀13項，采取5級評分(0～4分)；軀體癥狀11項，采取3級評分(0～2分)，分數(shù)越高抑郁癥狀越明顯。②NCPBQ問卷[8]：負性注意偏向、負性記憶偏向、負性解釋偏向、負性沉思偏向4個維度，總計24條目，采取4級評分(1～4分)，分數(shù)越高負性認知偏向越嚴重。③PSQI問卷[9]：19個自評項和5個他評項組成，其中第19個自評項和5個他評項不參與計分，18個計分項分為7份，采用0～3級計分，累及計分為PSQI量表總分(0～21分)，分數(shù)越高睡眠質(zhì)量越差。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組治療后臨床有效率為85.11 %，高于對照組65.96 %，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后IL-4、IL-6、TNF-α水平比較 兩組患者治療前IL-4、IL-6、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組患者治療后IL-4、IL-6、TNF-α水平改善優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，觀察組治療后IL-4、IL-6、TNF-α水平改善優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后IL-4、IL-6、TNF-α水平比較(pg/ml)

2.3 兩組患者治療前后BDNF、FGF-22水平比較 兩組患者治療前BDNF、FGF-22水平相當，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組患者治療后BDNF、FGF-22水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，觀察組治療后BDNF、FGF-22水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后BDNF、FGF-22水平比較(ng/ml)

2.4 兩組患者治療前后量表評分比較 兩組患者治療前HAMD量表、NCPBQ問卷、PSQI問卷評分相當，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組患者治療后HAMD量表、NCPBQ問卷、PSQI問卷評分均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且觀察組治療后HAMD量表、NCPBQ問卷、PSQI問卷評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后量表評分比較(分)

2.5 不良反應 兩組患者治療期間均未出現(xiàn)不良反應。

3 討 論

我國傳統(tǒng)醫(yī)學將抑郁歸于“郁癥”范疇，其作為臨床常見情志病之一，主要是心神失常、肝失疏泄、腎精不足、脾失運化，使得五臟六腑陽氣、氣血失調(diào)，進而誘發(fā)郁癥。大多醫(yī)家認為郁癥主要患病部位在肝，其五行屬木且主疏泄，情志不暢則調(diào)達不順，導致肝氣郁結，進而橫克脾土，土虛木乘更甚，進一步引起臟腑或全身氣機升降出入紊亂失常，誘發(fā)郁癥[10]。

我國古代醫(yī)學多通過辨證論治之法進行治療，本研究選擇逍遙散進行治療，該方取自《太平惠民和劑局方》，是肝郁脾虛血弱證常用方劑之一，隨著歷代醫(yī)家對其深入淺出研究，不斷擴大其用藥范圍，發(fā)現(xiàn)其對肝郁脾虛病機治療優(yōu)勢明顯[11]。因此，本研究選擇逍遙散對肝郁脾虛型抑郁癥進行治療。逍遙散方中：君藥柴胡，升陽散熱，兼具疏肝解郁之效；臣藥中當歸、白芍可養(yǎng)血而柔肝，臣藥白術、茯苓則可健脾養(yǎng)心；佐藥為薄荷、生姜，其中薄荷可助力柴胡散肝郁，生姜可溫胃和中而解郁；使藥甘草補氣之余調(diào)和諸藥。現(xiàn)代藥理學研究也發(fā)現(xiàn)逍遙散抗抑郁功效明顯，但其作用機制尚不明確，其可能與中草藥中部分物質(zhì)調(diào)節(jié)機體炎癥反應、內(nèi)分泌激素等有關。

方中柴胡提取物能上調(diào)大鼠海馬區(qū)BDNF蛋白，進而提高神經(jīng)興奮性[11]；當歸水提取物能影響小鼠海馬組織中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，增加其海馬組織中BDNF含量[12]；白芍中白芍總苷具有較好的神經(jīng)元保護效果，同時可調(diào)節(jié)神經(jīng)因子，而芍藥苷則能防止神經(jīng)細胞損傷[13]；白術能減輕機體炎癥及氧化損傷，同時抑制神經(jīng)元凋亡[14]；茯苓中多糖成分具有較好的免疫調(diào)節(jié)和鎮(zhèn)靜作用[15]；薄荷能有效刺激中樞神經(jīng)功能，其對嗅覺、味覺神經(jīng)興奮效果較好，同時還可抑制和麻痹感覺末梢神經(jīng)[16]；生姜中姜黃素可在一定程度上增強體內(nèi)單胺類遞質(zhì)水平[17]；甘草的化學成分相對復雜，已有研究證實其具有較為明確的抗抑郁功效[18]。

本研究將逍遙散與重復經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合進行肝郁脾虛型抑郁癥的治療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥后治療效果明顯優(yōu)于僅使用重復經(jīng)顱磁刺激，這與陳智龍等[19]研究結果類似，證明聯(lián)合用藥能在一定程度上增強治療效果。逍遙散能對肝郁脾虛型患者進行對癥治療，通過針對性的中草藥調(diào)節(jié)，改善患者體質(zhì)，有助于提升重復經(jīng)顱磁刺激治療功效。本研究還對患者生化指標進行觀察，發(fā)現(xiàn)加用逍遙散后能有效改善肝郁脾虛型抑郁癥患者血清IL-4、IL-6、TNF-α，證明逍遙散中多項草藥成分可通過調(diào)節(jié)外周血液中免疫炎癥因子水平發(fā)揮其治療功效。

BDNF作為腦內(nèi)合成蛋白，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其具有效防止神經(jīng)元受損、促進受損神經(jīng)元恢復、改善神經(jīng)元病理狀態(tài)等功效；FGF-22則是近年新發(fā)現(xiàn)的抑郁癥觀察指標，其主要參與海馬神經(jīng)元興奮突觸的形成。為此，本研究對肝郁脾虛型抑郁癥患者治療后血清BDNF、FGF-22水平進行觀察，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥能在一定程度上提高血清BDNF、FGF-22含量，這可能是因逍遙散中多項成分均能調(diào)節(jié)中樞中BDNF水平，同時改善中樞神經(jīng)突觸相關蛋白水平。本研究還對兩組患者治療后情況進行量表對比，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療后患者HAMD量表、NCPBQ問卷、PSQI問卷評分均較低，這與黃志源等[20]研究結果類似，聯(lián)合用藥通過中草藥多途徑、多靶點對癥治療，能有效改善抑郁癥患者相關臨床癥狀，同時對其負性認知也有較好的調(diào)節(jié)功效。

綜上所述，逍遙散聯(lián)合重復經(jīng)顱磁刺激對肝郁脾虛型抑郁癥治療效果較好，其可能是通過逍遙散調(diào)節(jié)其血清IL-4、IL-6、TNF-α、FGF-22、BDNF水平，降低HAMD量表、NCPBQ問卷、PSQI問卷評分，進而獲得較佳的治療效果。