頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管與血壓及血壓變異的相關(guān)性分析

鄭葉祥 石智鋒 馬恒章 林細(xì)容 李冠夏 鄭志雄 陳茂玉

福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院，福建 福安 355000

腦卒中具有高發(fā)病率、高致殘率、高病死率及高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)，是中國(guó)人致死致殘的首要原因[1]。卒中的主要類型為缺血性腦梗死，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展是缺血性腦梗死主要病理機(jī)制之一，占缺血性腦卒中病因的18%～25%[2]。不穩(wěn)定斑塊形成及發(fā)展是頸動(dòng)脈粥樣硬化誘發(fā)缺血性卒中的重要機(jī)制，不穩(wěn)定斑塊病理特征為大脂質(zhì)核心、薄或破裂的纖維帽，以及斑塊內(nèi)新生血管(neovascularization，NV)等[2]。在缺氧及炎癥等機(jī)制共同作用下，斑塊內(nèi)NV逐漸增多，同時(shí)自外膜逐漸侵入斑塊內(nèi)，NV由于不成熟及缺乏基質(zhì)支撐，極易發(fā)生破裂，導(dǎo)致斑塊內(nèi)出血，進(jìn)而導(dǎo)致斑塊快速增大、不穩(wěn)定性增高[3]。因此，斑塊內(nèi)NV形成及斑塊內(nèi)出血在促進(jìn)斑塊向不穩(wěn)定發(fā)展及誘發(fā)缺血性卒中病理過程發(fā)揮了重要作用，是不穩(wěn)定斑塊的重要標(biāo)志。

及早發(fā)現(xiàn)及控制不穩(wěn)定斑塊的形成和發(fā)展，對(duì)防治缺血性腦血管疾病意義重大。超聲造影檢測(cè)(contrast-enhanced ultrasound，CECU)利用微泡造影劑作為血管示蹤劑，顯示斑塊內(nèi)NV與組織病理上的NV數(shù)量顯著相關(guān)，可有效無創(chuàng)觀察斑塊內(nèi)NV[4-5]。多項(xiàng)研究結(jié)果肯定超聲造影檢測(cè)斑塊內(nèi)NV用于預(yù)測(cè)心腦血管事件的價(jià)值。CAMPS等[6]對(duì)合并頸動(dòng)脈粥樣斑塊的前循環(huán)缺血性卒中患者前瞻性觀察，發(fā)現(xiàn)CECU檢測(cè)到的斑塊內(nèi)新生血管是卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。LI等[7]對(duì)短暫性腦缺血發(fā)作病人前瞻觀察，發(fā)現(xiàn)CECU檢測(cè)到的斑塊內(nèi)NV可預(yù)測(cè)TIA復(fù)發(fā)或缺血性卒中發(fā)作。系統(tǒng)評(píng)價(jià)[8]認(rèn)為CECU檢測(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化，可有效評(píng)價(jià)如潰瘍和斑塊內(nèi)NV等信息，為臨床決策提供有價(jià)值信息。

多數(shù)研究只關(guān)注頸動(dòng)脈斑塊形成的危險(xiǎn)因素及機(jī)制[9-10]，但頸動(dòng)脈斑塊如何向不穩(wěn)定斑塊發(fā)展，目前研究尚不足。已知高血壓是腦血管病最重要危險(xiǎn)因素，高血壓及血壓變異(blood pressure variability，BPV)增加頸動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。研究[12]表明，家庭血壓特別是家庭收縮壓的高變異性與頸動(dòng)脈粥樣病變有關(guān)[11]。更高的長(zhǎng)期血壓變異值增加動(dòng)脈僵硬度風(fēng)險(xiǎn)。盡管已經(jīng)明確高血壓是頸動(dòng)脈粥樣病變的主要危險(xiǎn)因素，但血壓及BPV與斑塊內(nèi)NV關(guān)系尚無報(bào)道。本研究通過超聲造影檢測(cè)斑塊內(nèi)NV，探討頸動(dòng)脈低回聲斑塊患者血壓及BPV與斑塊內(nèi)NV關(guān)系。

1 資料與方法

1．1研究對(duì)象選取2017-01―2020-08于福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科行超聲見低回聲斑塊及完善超聲造影檢查患者為研究對(duì)象，通過標(biāo)準(zhǔn)化表格法收集患者基線資料?；颊叱Ｒ?guī)行顱腦MRI 或顱腦 CT、頸動(dòng)脈彩超、顱內(nèi)血管評(píng)估(MRA/CTA/DSA)、心電圖、血生化等檢查。既往有高血壓、糖尿病、高血脂、血管斑塊、冠心病等患者按臨床診治指南予相應(yīng)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有精神疾患或理解障礙者；(2)非腦小血管病性腦血管病、腦炎、免疫性脫髓鞘等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾??；(3)明顯肝腎功能不全、嚴(yán)重心臟病、嚴(yán)重感染或惡性疾病、近期有外科手術(shù)史和外傷史的患者。本研究獲得閩東醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1．2實(shí)驗(yàn)方法

1．2．1 血管超聲造影檢查：抽取5 mL生理鹽水與造影劑SonoVue干粉混合，輕輕震蕩溶解，制成微氣泡混懸液備用。患者取仰臥位平靜呼吸，選用15G注射針經(jīng)肘靜脈留置針快速注入造影劑懸液，并尾注生理鹽水沖管后觀察，造影劑增強(qiáng)斑塊內(nèi)毛細(xì)血管的回波信號(hào)，肉眼觀察斑塊內(nèi)新生血管的強(qiáng)化和消退情況，連續(xù)觀察3 min以上[8，13]。由有多年超聲造影經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師在不了解病史的情況下完成檢查(圖1)。

1．2．2 血壓監(jiān)測(cè)：住院期間每日血壓(Day-by-day blood pressure)監(jiān)測(cè)由神經(jīng)內(nèi)科?？谱o(hù)士完成，使用電子血壓計(jì)監(jiān)測(cè)血壓(經(jīng)水銀血壓計(jì)比對(duì)校準(zhǔn))，完成連續(xù)7～12次監(jiān)測(cè)記錄，統(tǒng)一采取平臥位測(cè)量左上肢肱動(dòng)脈血壓，早晨于起床后1 h、早飯、服用藥物等活動(dòng)之前測(cè)量；晚上于晚飯后、睡覺前測(cè)量；每次測(cè)量前均排空膀胱。

2 結(jié)果

2．1臨床資料入組頸動(dòng)脈低回聲斑塊患者84例，年齡64.3歲，斑塊內(nèi)NV的檢出率為70.6%。新生血管(NV)組和無新生血管(N-NV)組性別、SBPmean、DBPmean及DBPcv比較差異有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)，而年齡、BMI指數(shù)、高血壓及糖尿病發(fā)生率、血脂水平、抽煙史等心腦血管病危險(xiǎn)因素?zé)o顯著性差異(P>0.05)，收縮壓變異比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 心腦血管病危險(xiǎn)因素與頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管發(fā)生關(guān)系

2．2頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管與血壓及血壓變異的相關(guān)分析以是否合并頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)NV為因變量，SBPmean、SBPcv、DBPmean及DBPcv為自變量，校正性別及年齡項(xiàng)，及在校正性別及年齡同時(shí)分別校正BMI、高血壓史、糖尿病病史、吸煙史、LDL-C水平等危險(xiǎn)因素，最后校正所有危險(xiǎn)因素，構(gòu)建Logistic回歸模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)校正所有變量后，SBPmean、DBPmean及DBPcv與斑塊NV風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)，比值比分別為：OR=1.104，95%CI(1.036，1.175)；OR=1.285，95%CI(1.115，1.481)和OR=1.261，95%CI(1.018，1.561)。見表2。

3 討論

本次研究關(guān)注斑塊內(nèi)新生血管和血壓變異關(guān)系，低回聲斑塊極易發(fā)展為不穩(wěn)定斑塊，NV主要發(fā)生在低回聲斑塊，因此本次研究對(duì)象為低回聲斑塊患者。結(jié)果顯示新生血管在低回聲斑塊患者發(fā)生率高，血壓及血壓變異和斑塊內(nèi)新生血管存在相關(guān)性。

入組患者84例，平均年齡64.3歲，男性占71.4%，合并高血壓為60.7%，符合頸動(dòng)脈斑塊流行病學(xué)特點(diǎn)。該群體頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管檢出率為70.2%，較文獻(xiàn)報(bào)道的65%略高[16]，考慮到入組對(duì)象選擇及危險(xiǎn)因素分布差異，檢出率略有差異是合理的。

表2 回歸分析校正和未校正血管危險(xiǎn)因素(VRFs)的SBPmean、SBPcv、DBPmean、DBPcv和NV相關(guān)性比值比 (odds ratio，OR)

高血壓是心腦血管病最重要危險(xiǎn)因素，血壓水平及血壓變異度增加均提高心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。血壓誘發(fā)心腦血管事件的可能機(jī)制為促進(jìn)斑塊發(fā)展，形成不穩(wěn)定斑塊，及在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定情況下促使斑塊破裂，血栓形成并脫落，導(dǎo)致急性心腦血管事件發(fā)生[17-20]。斑塊內(nèi)新生血管是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定的重要機(jī)制，因此本次研究重點(diǎn)關(guān)注血壓及血壓變異和斑塊內(nèi)新生血管關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)NV組和斑塊內(nèi)無NV組的年齡及性別存在差異，在校正年齡及性別因素后，收縮壓和舒張壓的平均水平及變異系數(shù)均與斑塊內(nèi)新生血管相關(guān)。

血壓水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系已得到多個(gè)隊(duì)列研究證實(shí)。KAIHARA等[21]認(rèn)為家庭血壓監(jiān)測(cè)的最大收縮壓和平均血壓是頸動(dòng)脈粥樣病變的風(fēng)險(xiǎn)因子，且最大收縮壓預(yù)測(cè)價(jià)值更強(qiáng)。

近年來，血壓變異對(duì)心腦血管病預(yù)測(cè)價(jià)值日益得到重視。血壓變異包括24 h晝夜血壓變異(24 h動(dòng)態(tài)血壓變異(ABPM))，家庭監(jiān)測(cè)血壓變異，及隨診間血壓變異(VVV)。不同血壓變異有其不同病理生理機(jī)制，不同血壓變異和頸動(dòng)脈粥樣病變關(guān)系已經(jīng)得到多個(gè)隊(duì)列研究證實(shí)[22]。來自動(dòng)脈粥樣病變的多種族10 a隨訪隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期收縮壓變異性增加是動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素，并獨(dú)立于平均血壓水平[12]。NWABUO等[23]研究表明，年青時(shí)長(zhǎng)期隨診間血壓變異和中年期頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)相關(guān)。而短時(shí)血壓變異與頸動(dòng)脈粥樣病變關(guān)系也得到證實(shí)，一項(xiàng)為期3 a的隊(duì)列觀察發(fā)現(xiàn)，白天收縮壓變異是頸動(dòng)脈粥樣病變?cè)缙谶M(jìn)展的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[24]。24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果也表明日間收縮壓變異是原發(fā)性高血壓患者發(fā)生頸動(dòng)脈斑塊的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[25]。但也有不一致的結(jié)論，歐洲拉西地平對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的研究認(rèn)為，在輕度至中度高血壓患者中，頸動(dòng)脈IMT和心血管預(yù)后與治療后的平均臨床或門診收縮壓相關(guān)，而與治療期間的門診訪視或24 h血壓變異性無關(guān)[26]。本次研究對(duì)頸動(dòng)脈低回聲斑塊患者每日血壓連續(xù)監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)血壓及血壓變異和斑塊內(nèi)新生血管相關(guān)，該發(fā)現(xiàn)為血壓促進(jìn)斑塊不穩(wěn)定發(fā)展提供證據(jù)，為不穩(wěn)定斑塊防治提供更多依據(jù)。

雖然已明確高血壓是頸動(dòng)脈斑塊及缺血性卒中主要危險(xiǎn)因素，但本研究結(jié)果進(jìn)一步指出血壓及血壓變異與斑塊內(nèi)新生血管關(guān)系，為不穩(wěn)定斑塊防治提供更多依據(jù)。隨著斑塊內(nèi)新生血管檢測(cè)新技術(shù)發(fā)展，如SMI(superb microvascular imaging)技術(shù)是新近發(fā)展起來的斑塊內(nèi)新生血管檢測(cè)技術(shù)，具有無創(chuàng)簡(jiǎn)便優(yōu)勢(shì)，可用于斑塊內(nèi)新生血管評(píng)估[27-28]，有理由相信斑塊內(nèi)NV檢測(cè)將有助于更好防治斑塊進(jìn)展。本研究為小樣本觀察研究，研究結(jié)論需要通過更大前瞻隊(duì)列驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)：陳茂玉、鄭葉祥完成課題構(gòu)思與設(shè)計(jì)，鄭志雄、鄭葉祥、陳茂玉負(fù)責(zé)研究的實(shí)施與可行性分析；李冠夏負(fù)責(zé)頸動(dòng)脈超聲造影檢測(cè)；林細(xì)容負(fù)責(zé)血壓監(jiān)測(cè)及數(shù)據(jù)收集；鄭葉祥、石智鋒、馬恒章負(fù)責(zé)患者入組及臨床數(shù)據(jù)收集、整理及分析；鄭葉祥、石智鋒進(jìn)行結(jié)果分析與解釋，鄭葉祥負(fù)責(zé)撰寫論文；鄭志雄、陳茂玉對(duì)論文進(jìn)行修訂、審校。

本文無利益沖突。