伊馬替尼治療胃間質(zhì)瘤致肺間質(zhì)纖維化1例報告

張怡婧，梁鐵軍

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院老年消化科，濟南250021

患者男性，72歲，因“黑便、乏力2個月”入我院?；颊呷朐?個月前無明顯誘因出現(xiàn)黑便，約300 g/d，伴乏力，進(jìn)食不少，曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)示Hb 70 g/L，因當(dāng)?shù)夭±斫Y(jié)果不確定，遂來我院。入院后復(fù)查胃鏡示：胃體前壁、胃體小彎及胃底見一巨大隆起，表面凹凸不平，可見潰瘍形成，周圍環(huán)堤樣隆起。病理結(jié)果示：胃間質(zhì)瘤；免疫組化：CD117（+）、CD34（+）、Dog-1（+）、Ki-67（30%）、SMA（–）、S-100（–）。胸腹部CT 示：胃壁不規(guī)則增厚，考慮為惡性；賁門區(qū)、胃左區(qū)腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)；肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移灶；雙肺散在類結(jié)節(jié)、斑片、索條影（見圖1A）。診斷為：胃間質(zhì)瘤（肝轉(zhuǎn)移，腹腔、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。因發(fā)現(xiàn)患者胃間質(zhì)瘤出現(xiàn)肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，無法手術(shù)治療，予以口服甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）400 mg 1 次/d治療。

患者服藥1 個月后出現(xiàn)胸悶、喘憋，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部CT 示：肺間質(zhì)纖維化（見圖1B），考慮為服用伊馬替尼出現(xiàn)不良反應(yīng)，改為服用1 個月停藥2 周，停藥期間胸悶、憋喘明顯緩解；后自行停用伊馬替尼1 個月，來我院復(fù)查胸部CT 僅發(fā)現(xiàn)雙肺慢性炎性改變、雙肺肺氣腫，未見明顯間質(zhì)性改變（見圖1C）。復(fù)查胃鏡示間質(zhì)瘤大小較前明顯減小。

討論：胃腸間質(zhì)瘤是起源于胃腸道的間葉源性腫瘤，約有60%的胃腸間質(zhì)瘤患者發(fā)病部位在胃部［1］。胃腸間質(zhì)瘤以酪氨酸激酶受體（c-kit）基因或血小板源性生長因子受體α（PDGFRA）基因突變?yōu)槠渲饕獦?biāo)志［2］。甲磺酸伊馬替尼是胃腸間質(zhì)瘤的一線治療藥物，屬于酪氨酸激酶抑制劑，靶向BCRABL 蛋白、c-kit 和PDGF 受體（PDGFR）［3］，用于治療多種惡性腫瘤包括慢性粒細(xì)胞白血病和胃腸道間質(zhì)瘤。伊馬替尼作為靶向治療藥物，能有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)腫瘤凋亡，對轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)胃腸間質(zhì)瘤具有較好的臨床療效，能夠顯著改善胃腸間質(zhì)瘤患者的預(yù)后［4］。本例患者因已有肝臟及腹腔、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，已經(jīng)無外科手術(shù)治療機會，故予以服用甲磺酸伊馬替尼治療；患者在服用伊馬替尼8 個月后，復(fù)查胃鏡提示腫瘤大小較前明顯縮小，腫瘤表面的潰瘍及凹凸不平也已經(jīng)變?yōu)楣饣砻?，表明服用伊馬替尼治療胃間質(zhì)瘤是有效的。但是伊馬替尼也存在不同程度的不良反應(yīng)，以胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害多見，常為一過性，經(jīng)過對癥治療可緩解，有些可自行消失。

肺間質(zhì)纖維化是伊馬替尼的罕見不良反應(yīng)。肺間質(zhì)纖維化屬于纖維增殖性疾病，主要的病理特征是成纖維細(xì)胞增殖分化、大量細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積、炎癥細(xì)胞浸潤和肺泡結(jié)構(gòu)破壞［5］。主要由毒物、感染、自身免疫反應(yīng)和藥物不良反應(yīng)等不同刺激因素引起［6］。伊馬替尼致肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生率很低，日本一項應(yīng)用伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病或胃腸間質(zhì)瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生率約為0.5%［7］。國外有病例報道，伊馬替尼誘導(dǎo)的肺間質(zhì)纖維化會在先前就有肺損傷或者肺結(jié)核的患者中出現(xiàn)［8］。國內(nèi)有學(xué)者曾報道，1例小腸平滑肌肉瘤患者在服用伊馬替尼期間也出現(xiàn)了肺間質(zhì)纖維化［9］。在國外及國內(nèi)報道的伊馬替尼導(dǎo)致的肺間質(zhì)纖維化病例中，風(fēng)險因素包括吸煙史、低蛋白血癥、既往肺間質(zhì)纖維化、結(jié)核分枝桿菌感染及慢性阻塞性肺病等［10］。

伊馬替尼導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化的機制可能與該藥抑制PDGFR 有關(guān)［11］。而PDGFR 是一種促有絲分裂因子，可能影響著肺間質(zhì)纖維化過程，抑制PDGFR能夠?qū)е路螕p傷［12］，在肺損傷的基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展，從而導(dǎo)致了肺間質(zhì)纖維化。但是，伊馬替尼致肺間質(zhì)纖維化的具體機制還不明確，可能也與基因易感性和藥物的超敏反應(yīng)有關(guān)。

本例患者在服用伊馬替尼前，胸部CT已顯示有慢性炎癥改變，其預(yù)先存在的肺部疾病可能是伊馬替尼相關(guān)肺間質(zhì)纖維化的危險因素，可能增加了肺間質(zhì)纖維化的易感性；患者在口服伊馬替尼期間出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化，停用藥物后臨床癥狀明顯緩解，胸部CT顯示肺間質(zhì)纖維化明顯改善，提示肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生與服用伊馬替尼有關(guān)。伊馬替尼導(dǎo)致的肺間質(zhì)纖維化的治療方法為停止服用伊馬替尼和（或）使用糖皮質(zhì)激素。國外有病例報道，由于原發(fā)病的復(fù)發(fā)需要繼續(xù)使用伊馬替尼的患者，同時使用糖皮質(zhì)激素可以有效預(yù)防肺間質(zhì)纖維化的復(fù)發(fā)［13］。但也有患者在使用伊馬替尼4年后出現(xiàn)了不可逆性的肺損傷［14］。研究表明，伊馬替尼導(dǎo)致的肺間質(zhì)纖維化，當(dāng)更換為伊馬替尼類似物尼洛替尼治療3個月后可以發(fā)生逆轉(zhuǎn)［15］。

因此，在臨床工作中，在伊馬替尼開始治療前，應(yīng)盡量完善患者肺部CT的檢查；在患者應(yīng)用伊馬替尼的過程中，如出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱、咳嗽和呼吸困難等癥狀時，應(yīng)考慮肺間質(zhì)纖維化并發(fā)癥的可能，應(yīng)及時復(fù)查胸部CT，停止伊馬替尼治療，或者可以根據(jù)情況適當(dāng)給予激素治療。希望能夠通過細(xì)心的臨床觀察找到既能最大程度降低患者不良反應(yīng)，又能有效控制腫瘤發(fā)展的最佳劑量和給藥方法，從而可以延長患者的生存期及提高患者的生活質(zhì)量。