右美托咪定在產(chǎn)科麻醉與鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用研究進展

陳削均, 俞 瑾

(重慶市婦幼保健院 麻醉科, 重慶, 401147)

右美托咪定(Dex)是高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，在麻醉、鎮(zhèn)靜與術(shù)后鎮(zhèn)痛中發(fā)揮了重要作用[1-2]。Dex具有獨特的藥理學(xué)特性，能夠模擬自然睡眠狀態(tài)的鎮(zhèn)靜，還可協(xié)同鎮(zhèn)痛，降低應(yīng)激反應(yīng)，穩(wěn)定血流動力學(xué)，并且對呼吸無抑制作用，在產(chǎn)科麻醉與鎮(zhèn)痛中已有應(yīng)用[3-4]。作者對Dex在產(chǎn)科麻醉與鎮(zhèn)痛中的研究進展進行綜述。

1 Dex的藥理學(xué)特性

Dex通過作用于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的α2受體而發(fā)揮相應(yīng)作用。Dex能夠特異性地激動腦干中藍(lán)斑核α2受體，引發(fā)并維持非快速眼動睡眠狀態(tài)來發(fā)揮鎮(zhèn)靜效應(yīng)，這種鎮(zhèn)靜催眠狀態(tài)模擬了自然睡眠狀態(tài)，能夠被語言或者一定程度的刺激喚醒，并且在鎮(zhèn)靜過程中不會產(chǎn)生呼吸抑制[5]。Dex與α2腎上腺素能受體結(jié)合，通過抑制G蛋白的激活和減少環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的釋放，有效抑制神經(jīng)元的興奮性和去甲腎上腺素的釋放，進而減弱中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)的交感神經(jīng)興奮性，終止疼痛信號的傳導(dǎo)，最終抑制了神經(jīng)遞質(zhì)及P物質(zhì)的釋放，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[6]。與臨床上常用的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物相比, Dex的臨床優(yōu)勢在于無呼吸抑制、鎮(zhèn)靜期間可被喚醒，并且其鎮(zhèn)痛作用還具有劑量依賴性。除了良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用外, Dex還具有穩(wěn)定血流動力學(xué)、抗寒戰(zhàn)、抗炎、降低應(yīng)激反應(yīng)和抗心律失常等作用[5]。Dex通過上調(diào)Cx43、抑制炎癥和纖維化，在缺血性心肌病中發(fā)揮抗心律失常作用，其抗心律失常和抗炎作用可能是通過AMP活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化和核因子-κB (NF-κB)活化的抑制來介導(dǎo)[7]。非房室分析顯示Dex分布半衰期為5～10 min, 消除半衰期為2～3 h, 清除率約39 L/h。若使用負(fù)荷劑量, Dex的起效時間為10～15 min; 若未使用負(fù)荷劑量，其起效時間和達(dá)峰時間均會延長[5]。

2 Dex在剖宮產(chǎn)手術(shù)麻醉中的應(yīng)用

剖宮產(chǎn)手術(shù)大多采用椎管內(nèi)麻醉，大部分產(chǎn)婦在清醒狀態(tài)下會處于緊張、焦慮狀態(tài)，若椎管內(nèi)麻醉阻滯不全，則產(chǎn)婦會對腹膜牽拉、子宮探查等操作感到不適與疼痛，降低了產(chǎn)婦滿意度。根據(jù)Dex的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、抗交感、抗焦慮和無呼吸抑制等多種藥理特性，大量研究對Dex在剖宮產(chǎn)中的應(yīng)用進行了探索。Meta分析[8]結(jié)果表明, Dex可安全用于全身麻醉或椎管內(nèi)麻醉的剖宮產(chǎn)，在不同麻醉方式中都能顯著增強術(shù)中的鎮(zhèn)痛效果，且能夠降低術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率，如惡心、嘔吐等; 由于Dex脂溶性的特點，其胎盤轉(zhuǎn)移率較低，對新生兒1、5 min Apgar評分以及臍血氣均無顯著影響，同時能夠有效穩(wěn)定產(chǎn)婦血流動力學(xué)、不影響產(chǎn)婦呼吸功能。

2.1 剖宮產(chǎn)手術(shù)麻醉中Dex的靜脈應(yīng)用

一項對全身麻醉下?lián)衿谄蕦m產(chǎn)產(chǎn)婦的臨床研究中，將120例產(chǎn)婦隨機分為右美托咪定組[D組, Dex誘導(dǎo)0.5 μg/kg, 維持0.5 μg/(kg·h)]、瑞芬太尼組[R組，誘導(dǎo)0.5 μg/kg, 維持2 μg/(kg·h)]和對照組(C組，生理鹽水)，結(jié)果表明D組較R組、C組的術(shù)后1、2 h的視覺模擬評分法(VAS)評分顯著降低，且D組術(shù)后3 h補救性鎮(zhèn)痛藥物曲馬多總用量顯著低于C組。雖然瑞芬太尼在剖宮產(chǎn)全身麻醉中對血流動力學(xué)穩(wěn)定性有較好的控制作用，但Dex除了穩(wěn)定血流動力學(xué)的優(yōu)勢外，對新生兒Apgar評分、術(shù)后鎮(zhèn)痛、兒茶酚胺釋放也有更好的控制作用[9]。靜脈泵注Dex[負(fù)荷劑量0.2 μg/kg, 維持劑量0.4或0.6 μg/(kg·h)]除了具備完善的鎮(zhèn)痛效果外，還可以減輕產(chǎn)婦應(yīng)激反應(yīng)，通過對血糖和血清皮質(zhì)醇等指標(biāo)的監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)Dex使得應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)更為穩(wěn)定[2]。腰麻患者應(yīng)用效應(yīng)室靶控輸注(TCI)靜脈泵注Dex時，發(fā)現(xiàn)效應(yīng)室濃度(Ce)與改良警覺/鎮(zhèn)靜評分(MOAA/S評分)和腦電雙頻指數(shù)(BIS)顯著相關(guān)，中度和深度鎮(zhèn)靜時分別為0.89、1.19 ng/mL[10]。但該研究納入了擇期骨科手術(shù)患者，缺乏產(chǎn)婦的相關(guān)數(shù)據(jù)研究。

2.2 剖宮產(chǎn)手術(shù)麻醉中硬膜外應(yīng)用

擇期剖宮產(chǎn)術(shù)應(yīng)用羅哌卡因和嗎啡行硬膜外麻醉(0.75%羅哌卡因12 mL、嗎啡2 mg), 并在實施麻醉時輔助硬膜外推注Dex (0.5 μg/kg), 同時術(shù)后48 h硬膜外鎮(zhèn)痛中加入Dex(嗎啡2 mg和右美托咪定200 μg于100 mL 0.2%羅哌卡因中混合，輸注2 mL/h), 可顯著減輕術(shù)中及術(shù)后內(nèi)臟疼痛，在術(shù)中及分娩后產(chǎn)生更好的鎮(zhèn)靜作用，不增加嗎啡相關(guān)副作用[11]。

2.3 剖宮產(chǎn)手術(shù)麻醉中鞘內(nèi)應(yīng)用

目前美國食品和藥物管理局(FDA)尚未批準(zhǔn)Dex可用于鞘內(nèi)注射，但Dex在國內(nèi)外已經(jīng)作為局麻藥佐劑應(yīng)用于臨床?；A(chǔ)研究[12]表明Dex鞘內(nèi)注射不會產(chǎn)生組織學(xué)神經(jīng)毒性，組織學(xué)檢查也未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元體或軸突病變、神經(jīng)膠質(zhì)增生或髓鞘損傷。最新納入了10項隨機對照試驗(RCT)的Meta分析顯示，在出生后1、5 min的Apgar評分，臍動脈氧分壓、二氧化碳分壓，臍帶血pH值等指標(biāo)方面，與對照組相比, Dex對新生兒結(jié)局無影響，鞘內(nèi)給予Dex能顯著延長產(chǎn)婦術(shù)后無痛時間，降低術(shù)后寒戰(zhàn)發(fā)生率，改善腰麻的阻滯效果[13]。對152例足月剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦的研究中，鞘內(nèi)注射15 mg布比卡因與7.5 μg Dex后, BIS值、Ramsay評分、術(shù)中及術(shù)后的VAS評分與安慰劑組比較有顯著差異，但對副反應(yīng)發(fā)生率無顯著影響，也未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)，其良好的鎮(zhèn)痛機制可能是脊髓中腎上腺素能受體通過依賴G蛋白鉀通道而使脊髓中間神經(jīng)元超極化，從而減少了初級神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)釋放，進而發(fā)揮有效鎮(zhèn)痛的作用[14]。2020年發(fā)表的一項針對健康產(chǎn)婦在腰-硬聯(lián)合麻醉下剖宮產(chǎn)的前瞻性、雙盲、隨機劑量反應(yīng)試驗[15]結(jié)果顯示，與單純蛛網(wǎng)膜下腔給予羅哌卡因組(11.4 mg, 95%CI為11.1～11.7 mg)相比，蛛網(wǎng)膜下腔給予羅哌卡因聯(lián)合5 μg Dex組(9.4 mg, 95%CI為9.0～9.7 mg)的半數(shù)有效量(ED50)降低約18%, 并且羅哌卡因聯(lián)合5 μg Dex組寒戰(zhàn)的發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05), 而2組感覺阻滯和運動阻滯的發(fā)生時間無顯著差異，低血壓、心動過緩、惡心嘔吐、瘙癢等不良反應(yīng)也無顯著差異。

2.4 剖宮產(chǎn)手術(shù)中抗寒戰(zhàn)的作用

椎管內(nèi)麻醉后下肢血管擴張，加之產(chǎn)婦精神高度緊張、大面積皮膚消毒、手術(shù)刺激、失血補液等，使得剖宮產(chǎn)術(shù)中低體溫和寒戰(zhàn)的發(fā)生率極高，嚴(yán)重影響了產(chǎn)婦的麻醉體驗。ZHANG J等[16]進行的Meta分析共納入1 760例產(chǎn)婦，結(jié)果顯示Dex作為椎管內(nèi)麻醉輔助用藥可以預(yù)防產(chǎn)婦寒戰(zhàn)的發(fā)生，同時能提高椎管內(nèi)麻醉阻滯效能。NASSERI K等[17]及HE L等[18]的隨機對照研究中，在布比卡因的基礎(chǔ)上加入5 μg Dex，能有效降低術(shù)中寒戰(zhàn)的發(fā)生率以及寒戰(zhàn)強度。Dex不增加機體產(chǎn)熱，也不能減少熱量的丟失，但在胎兒娩出后靜脈泵注0.5 μg/(kg·h) Dex卻能減輕蛛網(wǎng)膜下腔阻滯后產(chǎn)婦的寒戰(zhàn)程度，減少焦慮的發(fā)生，降低低體溫發(fā)展為寒戰(zhàn)的可能性，其機制可能是通過特異性激動脊髓和大腦相關(guān)受體抑制交感活性來減少寒戰(zhàn)的發(fā)生[19]。

2.5 剖宮產(chǎn)手術(shù)中穩(wěn)定循環(huán)的作用

對于妊娠合并高血壓的產(chǎn)婦，緊張、疼痛、手術(shù)創(chuàng)傷等刺激導(dǎo)致產(chǎn)婦血流動力學(xué)波動較大，極易發(fā)生血壓居高不下，驟升的血壓也易誘發(fā)子癇，甚至導(dǎo)致產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡。Dex的鎮(zhèn)靜、穩(wěn)定血流動力學(xué)作用對于妊娠期高血壓綜合征(妊高征)的產(chǎn)婦具有重要意義，通過減輕交感神經(jīng)系統(tǒng)的刺激以降低兒茶酚胺的釋放，從而減輕先兆子癇產(chǎn)婦血流動力學(xué)反應(yīng)，使產(chǎn)婦血壓、心率趨于平穩(wěn)狀態(tài)[2]。邊晶等[20]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，靜脈泵注0.8 μg/kg Dex可有效抑制腰麻下剖宮產(chǎn)術(shù)中牽拉反應(yīng)等，并且產(chǎn)婦循環(huán)系統(tǒng)波動幅度較小。此外，靜脈給予高劑量(1.0 μg/kg)或低劑量(0.5 μg/kg)Dex均能夠有效防止剖宮產(chǎn)術(shù)中使用欣母沛引起的惡心、嘔吐、血壓升高等不良反應(yīng)，提高產(chǎn)婦的舒適度和滿意度[21]。

3 Dex在剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

剖宮產(chǎn)術(shù)后切口疼痛劇烈，導(dǎo)致產(chǎn)婦精神、睡眠、食欲欠佳，同時機體耗氧量增加，不利于產(chǎn)婦術(shù)后恢復(fù)。剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛包括靜脈泵鎮(zhèn)痛、神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛、局部浸潤麻醉鎮(zhèn)痛、硬膜外鎮(zhèn)痛等。

3.1 靜脈鎮(zhèn)痛

研究[22-23]顯示，術(shù)后靜脈泵鎮(zhèn)痛方式中添加Dex 1.5 μg/kg或2.0 μg/kg能起到良好的鎮(zhèn)痛效果，并且Dex可模擬自然睡眠以改善術(shù)后睡眠質(zhì)量，尤其是能有效逆轉(zhuǎn)手術(shù)當(dāng)晚的睡眠剝奪情況，提高產(chǎn)婦睡眠效率，同時不引起產(chǎn)婦催乳素含量的變化。術(shù)后鎮(zhèn)痛使用布托啡諾[3.00 μg/(kg·h)]復(fù)合Dex[0.05 μg/(kg·h)]時，產(chǎn)婦即使是在宮縮狀態(tài)下的VAS評分仍顯著降低，且術(shù)后鎮(zhèn)痛過程中未見呼吸抑制、低血壓、心動過緩以及惡心、嘔吐等不良反應(yīng)[24]。薈萃分析[25]結(jié)果表明，靜脈鎮(zhèn)痛泵曲馬多復(fù)合Dex在鎮(zhèn)痛效果和安全性方面優(yōu)于單純曲馬多。NIE Y Y等[26]多中心研究結(jié)果顯示，剖宮產(chǎn)術(shù)后使用舒芬太尼聯(lián)合Dex可以顯著提高鎮(zhèn)痛效果，降低產(chǎn)婦術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生概率，還有助于產(chǎn)婦胃腸功能恢復(fù)。

3.2 神經(jīng)阻滯與局部浸潤麻醉鎮(zhèn)痛

腹橫肌平面阻滯是神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛中最常用的方法，在腹橫肌平面阻滯劑布比卡因中輔以0.5 μg/kg的Dex可以延長術(shù)后首次使用補救鎮(zhèn)痛藥物的時間，還可降低剖宮產(chǎn)后24 h內(nèi)阿片類藥物的用量[27-28]。BHARDWAJ S等[29]比較了單獨使用局麻藥和局麻藥配伍Dex用于剖宮產(chǎn)切口皮下局部浸潤麻醉的效果，結(jié)果顯示局麻藥配伍Dex可以更有效地減輕術(shù)后切口疼痛，減少術(shù)后額外鎮(zhèn)痛需求，無明顯不良反應(yīng)。

3.3 硬膜外鎮(zhèn)痛

硬膜外自控鎮(zhèn)痛應(yīng)用也較為廣泛，在硬膜外鎮(zhèn)痛泵中添加Dex不僅能較大程度緩解術(shù)后疼痛，也能緩解產(chǎn)婦焦慮癥狀，增加泌乳素的濃度，促進泌乳[30]。MO Y S等[31]觀察術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛方式中添加Dex的鎮(zhèn)痛效果及產(chǎn)婦不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果顯示其鎮(zhèn)痛效果顯著，并可降低剖宮產(chǎn)術(shù)后惡心、嘔吐和皮膚瘙癢發(fā)生率。

4 Dex在分娩鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

硬膜外鎮(zhèn)痛作為分娩鎮(zhèn)痛中最有效的鎮(zhèn)痛方式，技術(shù)較為成熟，在保證母嬰安全的前提下，可有效提高產(chǎn)婦診療舒適度。BRUMMETT C M等[32]通過動物研究發(fā)現(xiàn), Dex通過阻斷超極化激活陽離子電流以增加局麻藥鎮(zhèn)痛的持續(xù)時間，能夠使鎮(zhèn)痛的持續(xù)時間延長約75%; 同時，通過阻斷動作電位中鈉離子內(nèi)流，可增強局麻藥對細(xì)胞膜鈉通道的阻滯作用，以增強鎮(zhèn)痛強度。小劑量、低濃度羅哌卡因(0.125%)復(fù)合Dex(0.5 mg/kg)用于孕產(chǎn)婦安全、有效，能提高鎮(zhèn)痛效果，穩(wěn)定血液動力學(xué)，并且未出現(xiàn)運動阻滯、分娩過程延長等相關(guān)副反應(yīng)[33]。WANGPING Z等[34]對分娩鎮(zhèn)痛的最佳劑量的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)0.1%羅哌卡因與Dex聯(lián)合應(yīng)用時, Dex用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的最佳濃度為0.5 μg/mL。CHENG Q J等[35]研究顯示，低劑量羅哌卡因(0.08%)與0.5 μg/mL Dex合用時分娩鎮(zhèn)痛效果較佳。0.1%羅哌卡因聯(lián)合Dex用于分娩鎮(zhèn)痛時能夠縮短第1產(chǎn)程分娩時間，產(chǎn)婦未出現(xiàn)過度的鎮(zhèn)靜，無呼吸抑制等情況發(fā)生; 與芬太尼等阿片類藥物相比，復(fù)合Dex不會引起皮膚瘙癢，同時能夠減少阿片類藥物引起的不良反應(yīng)[4]。分娩鎮(zhèn)痛泵中添加Dex后能觀察到產(chǎn)婦VAS評分顯著下降，同時還能減少硬膜外藥物使用劑量。ZHANG W等[36]研究表明與0.5 μg/mL Dex合用時，羅哌卡因的EC50從0.083%降至0.062%。ABDALLA W等[37]研究證實Dex具有阿片樣物質(zhì)的保護作用，從而降低鎮(zhèn)痛需要，瑞芬太尼聯(lián)合Dex可使瑞芬太尼用量減少53.3%, 尤其是在第2產(chǎn)程中可顯著降低鎮(zhèn)痛藥物需求。此外，Dex用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛時，能夠明顯降低去甲腎上腺素等血漿兒茶酚胺水平，降低活化部分凝血活酶時間(APTT)及凝血酶原時間(PT), 改善分娩后高凝狀態(tài)等[38]。

5 Dex對新生兒與產(chǎn)婦泌乳的影響

產(chǎn)科麻醉時用藥極為慎重，多數(shù)麻醉藥物對新生兒有不良影響，主要擔(dān)憂在于藥物對新生兒呼吸的抑制?！队颐劳羞涠ㄅR床應(yīng)用專家共識(2018)》中提到: “Dex的pH在5～7, 分子量較大(236 D), 與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)94%, 故Dex從血漿向乳汁轉(zhuǎn)移的量非常少，再者口服生物利用度低，故經(jīng)乳汁分泌對新生兒的影響可忽略?！盵5]。通過測定乳汁中Dex濃度并計算相對嬰兒攝取量時，結(jié)果顯示所有嬰兒攝取量均小于10%, 也未觀察到新生兒出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制[24]。Dex用于圍產(chǎn)期不會影響產(chǎn)婦泌乳和產(chǎn)褥早期子宮復(fù)舊，甚至還可以促進催乳素分泌，并明顯提前產(chǎn)后泌乳始動時間[39]。

6 小 結(jié)

目前, Dex應(yīng)用于產(chǎn)科麻醉屬超說明書用藥，臨床上通過椎管內(nèi)和神經(jīng)周圍的給藥方式也未被FDA批準(zhǔn)，但國內(nèi)外大量研究表明Dex用于產(chǎn)科麻醉在鎮(zhèn)痛效果、預(yù)防各類不良反應(yīng)以及增強分娩鎮(zhèn)痛效果等方面都體現(xiàn)出優(yōu)越性。隨著醫(yī)學(xué)研究的進步和發(fā)展, Dex應(yīng)用于產(chǎn)科麻醉與鎮(zhèn)痛的相關(guān)高質(zhì)量研究會逐漸增多，涵蓋臨床麻醉的各個方面, Dex在產(chǎn)科麻醉與鎮(zhèn)痛中必將擁有更廣闊的應(yīng)用前景。