低分子肝素抗凝對重癥胰腺炎患者血鈣的影響

許樂樂, 丁 琦, 陳亞歐

(1. 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院, 江蘇 蘇州, 215000; 2. 江蘇省蘇州市立醫(yī)院本部, 江蘇 蘇州, 215000)

鈣離子是人體內(nèi)極其重要的陽離子，在神經(jīng)信號傳導(dǎo)、血液生理、肌肉收縮等生理過程中發(fā)揮重要作用。低鈣血癥常見于危重癥患者，研究[1-3]統(tǒng)計危重癥低鈣血癥發(fā)生率為15%～88%, 且在急性胰腺炎中低鈣血癥發(fā)生率更高。臨床及動物實驗[4-6]證實低鈣血癥與疾病的嚴重程度相關(guān)，但并未發(fā)現(xiàn)靜脈補鈣干預(yù)可以改善危重患者預(yù)后。重癥胰腺炎發(fā)生時，釋放大量炎癥因子，損傷血管內(nèi)皮，激活廣泛內(nèi)源性和外源性凝血途徑，導(dǎo)致彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)[7]。鈣離子是參與血栓形成的關(guān)鍵凝血因子，在DIC發(fā)生時大量消耗，進而引起低鈣血癥。目前，學(xué)術(shù)界認為凝血消耗是危重癥患者發(fā)生低鈣血癥的重要原因之一[8], 抗凝治療可改善早期DIC。本研究探討抗凝治療改善重癥胰腺炎患者低鈣血癥的效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2020年1月收治的71例重癥胰腺炎患者為研究對象，年齡27～82歲，平均 (53.0±15.4)歲，其中男47例，女24例。因重癥胰腺炎臨床抗凝治療缺乏統(tǒng)一標準，住院患者是否給予抗凝治療往往由主管醫(yī)生主觀決定，醫(yī)生與病患無法相互選擇，所以抗凝治療在入選病例中具有隨機性。71例入選病例根據(jù)是否給予低分子肝素抗凝治療分為抗凝組和未抗凝組，其中抗凝組34例，未抗凝組37例。入院時，未抗凝組患者與抗凝組的年齡分別為(53.03±15.17)、(52.97±15.90)歲，急性生理與慢性健康狀況Ⅱ(APACHEⅡ)評分分別為(16.62±3.12)、(16.88±2.89)分，血鈣水平分別為(1.87±0.15)、(1.89±0.13) mmol/L。入院時2組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。

納入標準: 符合重癥胰腺炎診斷標準[9]。排除標準: ① 合并原發(fā)性血液疾病、動靜脈血栓史患者; ② 2周內(nèi)應(yīng)用影響凝血功能藥物者; ③ 住院時間小于1周者; ④ 住院1周內(nèi)因急性腎功能衰竭而行連續(xù)性腎臟替代療法(CRRT)治療者; ⑤ 發(fā)病前已有血鈣異常病史或者已予補鈣治療者; ⑥ 治療期間因嚴重低鈣血癥或伴有抽搐癥狀而采取靜脈補鈣者。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標準，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

未抗凝組給予胃腸減壓、抑酸、抑酶、抗感染、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療，抗凝組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上每天加用依諾低分子肝素鈉注射液4 000 IU, 皮下注射，總療程為7～14 d。

1.3 觀察指標

比較2組入院當(dāng)天及治療第3、7天的靜脈血總鈣水平，分析抗凝治療對重癥胰腺炎患者血鈣的影響。比較2組第3、7天APACHE Ⅱ評分變化，分析抗凝治療對病情改善情況(APACHE Ⅱ評分是危重癥全身情況的整體性評分，動態(tài)監(jiān)測更能反映危重癥患者病情變化，故本研究未采用其他胰腺炎相關(guān)評分)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

治療3 d后, 2組血鈣水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 抗凝組APACHE Ⅱ評分改善優(yōu)于未抗凝組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療7 d后，抗凝組血鈣水平高于未抗凝組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); 2組APACHE Ⅱ評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1 。

表1 2組治療第3、7天各指標比較

3 討 論

血鈣有極其重要的生理意義，低鈣血癥常見于急性胰腺炎患者。本研究回顧71例重癥胰腺炎患者，以檢驗科校正后血鈣小于2.10 mmol/L為低鈣血癥，入院低鈣血癥67例，發(fā)生率為94.4%。關(guān)于重癥胰腺炎低鈣血癥機制的研究，目前主流認知考慮原因有2個方面[1, 10]: 胰脂肪酶激活后分解脂肪，鈣離子與游離脂肪酸發(fā)生“皂化”反應(yīng)后沉積，導(dǎo)致鈣離子水平下降; 重癥胰腺炎發(fā)生時，重度炎癥反應(yīng)抑制甲狀旁腺機能，從而導(dǎo)致代償機制不足。此外，由于凝血系統(tǒng)的激活導(dǎo)致鈣離子消耗增多、代謝性酸中毒也可能是重癥胰腺炎低鈣血癥的重要構(gòu)成因素[11]。危重癥病情涉及多器官功能障礙，病理生理機制復(fù)雜，低鈣血癥的發(fā)生可能是多因素綜合作用的結(jié)果。

在急性胰腺炎中，低鈣血癥的程度預(yù)示著患者病情危重性及預(yù)后，但目前對于靜脈補充鈣劑能改善該類患者生存狀況的研究沒有正面結(jié)果。有研究[12-13]顯示，重度炎癥反應(yīng)下患者的彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)發(fā)生率在25.0%～55.8%, 且病死率顯著增高。重癥胰腺炎炎癥因子失控導(dǎo)致高凝狀態(tài)，凝血途徑激活，大量鈣離子消耗。若單純補充鈣劑可能導(dǎo)致DIC進一步加重，廣泛的血栓形成造成微循環(huán)障礙及臟器功能衰竭，同時也導(dǎo)致其他凝血因子大量消耗，增高出血風(fēng)險，提高死亡率。血栓消耗可能是低鈣血癥的一個重要原因，抗凝治療可能為改善低鈣血癥的有效手段。本研究結(jié)果顯示，抗凝治療3 d, 2組血鈣水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 抗凝組APACHE Ⅱ評分改善顯著優(yōu)于未抗凝組(P<0.05)。分析原因可能為胰腺炎早期(3 d內(nèi))的低鈣血癥主要是鈣離子與游離脂肪酸“皂化”消耗的，此時炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)的機體高凝狀態(tài)并未大量實質(zhì)性轉(zhuǎn)化為血栓。此外，提示低分子肝素抗凝治療短期內(nèi)可緩解病情，這可能與其抗炎作用有關(guān)[14-15]。本研究結(jié)果顯示，抗凝治療7 d, 抗凝組血鈣水平要顯著高于未抗凝組(P<0.05), 說明胰腺炎有好轉(zhuǎn)，但炎癥反應(yīng)依然存在，可能與中后期感染、腸源性菌群移位有關(guān)。此時炎癥引起的血栓消耗在低鈣血癥中扮演重要角色，持續(xù)的抗凝治療可以有效遏制微血栓形成，減少鈣離子消耗，改善低鈣血癥。本研究結(jié)果表明，抗凝治療7 d, 2組APACHE Ⅱ評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 提示抗凝治療可能不能改善重癥胰腺炎患者的預(yù)后。

本研究旨在強調(diào)重癥胰腺炎患者凝血激活后，血栓性消耗是低鈣血癥發(fā)生的重要原因，積極抗凝治療可以有效改善低鈣血癥。但低鈣血癥僅僅是胰腺炎嚴重程度的表現(xiàn)之一，凝血功能紊亂也只是重癥胰腺炎導(dǎo)致全身臟器功能障礙的一個方面，有效控制原發(fā)病才是改善預(yù)后的關(guān)鍵，且在原發(fā)病治療措施相仿時，單一并發(fā)癥的改善需在大樣本的統(tǒng)計分析中體現(xiàn)其對整體的影響。

本研究仍存在明顯不足之處，為了突出低分子肝素抗凝治療的價值，剔除了進行CRRT治療的病例，而此類患者往往是病情更嚴重，甚至伴隨死亡發(fā)生。本研究所選71例重癥胰腺炎無一死亡，不能進行生存率分析，所以在第7天進行APACHE Ⅱ評分以反映抗凝治療在一定時間段不能進一步改善病情，但可緩解低鈣血癥。本研究71例患者無1例發(fā)生相關(guān)出血并發(fā)癥，抗凝治療可能不會增高重癥胰腺炎患者出血風(fēng)險。因此，對于無抗凝禁忌的重癥胰腺炎患者，抗凝治療可能無法改善預(yù)后，但從改善低鈣血癥、早期減少炎癥反應(yīng)、降低APACHE Ⅱ評分角度，仍推薦抗凝治療作為初始治療方式。