去甲腎上腺素預(yù)防剖宮產(chǎn)腰硬聯(lián)合麻醉后低血壓的90%有效 劑量的臨床研究

沈 婷，徐 韜，鄭 靜，安小虎，徐子鋒，柴 靜

上海交通大學醫(yī)學院附屬國際和平婦幼保健院麻醉科，上海市胚胎源性疾病重點實驗室, 上海 200030

許多報道[1-4]證實預(yù)防性應(yīng)用血管收縮藥物減少產(chǎn)科蛛網(wǎng)膜下腔聯(lián)合硬膜外麻醉（腰硬聯(lián)合麻醉）后低血壓的發(fā)生是可行的，并被許多國家的麻醉協(xié)會作為剖宮產(chǎn)蛛網(wǎng)膜下腔麻醉（腰麻）后的常規(guī)操作編入指南。然而在我國，產(chǎn)科腰麻或者腰硬聯(lián)合麻醉后預(yù)防性應(yīng)用血管收縮藥物仍在探索過程中，尚未作為產(chǎn)科麻醉的常規(guī)操作。

去甲腎上腺素不僅有較強的α-腎上腺素受體激動作用，而且還能一定程度上激動β-腎上腺素受體[5]。與僅有α-腎上腺素受體激動作用的去氧腎上腺素相比，較少引起產(chǎn)婦心率減慢以及心排量下降[5-7]，這一特點使其可能更適合治療或預(yù)防剖宮產(chǎn)腰麻后的低血壓。

本項前瞻雙盲序貫臨床研究旨在明確單次靜脈推注去甲腎上腺素用于預(yù)防剖宮產(chǎn)婦腰硬聯(lián)合麻醉后低血壓的90%有效劑量（90% effective dose，ED90），并觀察其可行性。

1 對象與方法

1.1 研究對象及其一般資料收集

本研究經(jīng)上海交通大學醫(yī)學院附屬國際和平婦幼保健院研究倫理委員會同意，并在http://www.chictr.org.cn 進行臨床試驗登記后（登記號：INR-1800016213）開始試驗。2018 年1 月—8 月期間總共49 位產(chǎn)婦參與研究，所有產(chǎn)婦均簽署知情同意書。入選標準：年齡18 ～40 歲， 單胎頭位，足月（孕周≥37 周），美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（America Society of Anesthesiologists，ASA）分級Ⅱ級，行擇期剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦。排除標準：有腰硬聯(lián)合麻醉絕對和相對禁忌證；對去甲腎上腺素及局部麻醉藥物過敏；術(shù)前合并高血壓、子癇前期、心肺疾病的產(chǎn)婦；有胎兒宮內(nèi)窘迫、胎兒畸形的產(chǎn)婦；行急診剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦。收集產(chǎn)婦的一般情況資料，包括年齡、體質(zhì)量、身高、孕周、胎次、產(chǎn)次、心率（heart rate，HR）基礎(chǔ)值、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）基礎(chǔ)值、平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）基礎(chǔ)值。

1.2 研究方法

手術(shù)前一日指導(dǎo)產(chǎn)婦從午夜開始禁食。進入手術(shù)室后，使用18G 套管針開放左前臂靜脈，并用乳酸林格溶液按1 mL/min 的速度維持靜脈開放。行常規(guī)連續(xù)心電圖、無創(chuàng)血壓、氧飽和度監(jiān)測，設(shè)置無創(chuàng)血壓測量間隔時間為2 min。安靜狀態(tài)下，以前2 次血壓和心率的平均值作為基礎(chǔ)值。如果產(chǎn)婦的基礎(chǔ)收縮壓高于140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），則該產(chǎn)婦被排除出組。腰硬聯(lián)合麻醉均由10 年以上工作經(jīng)驗的主治及主治以上醫(yī)師實施。產(chǎn)婦右側(cè)臥位，選取腰3-4 間隙，使用17G Tuohy 硬膜外穿刺針經(jīng)旁正中入路進行硬膜外穿刺。確定進入硬膜外腔后，再用27G Whitacre 穿刺針經(jīng)由硬膜外針實施蛛網(wǎng)膜下腔穿刺，見腦脊液回流后注入0.75%羅哌卡因（阿斯利康，批號為LBHP）10.5 mg[8]。退出腰麻針，置入硬膜外導(dǎo)管，深度3 cm。產(chǎn)婦平臥后，通過硬膜外導(dǎo)管注入2%利多卡因（山東華魯制藥，批號為C1708242）5 mL。同時加快乳酸林格溶液滴速至1 mL/ （kg·min）直至胎兒娩出。如果蛛網(wǎng)膜下腔注藥后3 min 麻醉平面低于胸6（使用針刺測試麻醉平面，以疼痛消失平面為準），則通過硬膜外導(dǎo)管再次加入2%利多卡因5 mL。如果手術(shù)開始前產(chǎn)婦的麻醉平面仍低于胸6，則該產(chǎn)婦被排除出組。胎兒娩出后即刻，由產(chǎn)科醫(yī)師采集臍帶靜脈血1 mL 用于血氣分析。血氣分析采用i-STAT1 300G 血氣分析儀和i-STAT CG4+血氣片（美國雅培）。

重酒石酸去甲腎上腺素（上海禾豐制藥有限公司，生產(chǎn)批號08190302）由特定的研究人員在麻醉前10 min 準備妥當，即將預(yù)設(shè)劑量的藥物稀釋至5 mL。麻醉醫(yī)師和參與研究的產(chǎn)婦均對所用藥物的劑量未知。去甲腎上腺素在產(chǎn)婦平臥后即刻通過套管針快速注入靜脈。低血壓定義為收縮壓低于基礎(chǔ)值的80%。如果產(chǎn)婦發(fā)生低血壓，由麻醉醫(yī)師間斷靜脈給予事先準備的去甲腎上腺素，每次6 μg[9]（稀釋至2 mL），直至收縮壓高于基礎(chǔ)值的80%。產(chǎn)婦心率減慢定義為心率小于50 次/min，心率減慢時給予阿托品0.5 mg 糾正。高血壓定義為收縮壓升高大于基礎(chǔ)值的120%，發(fā)生后根據(jù)情況對癥治療。

根據(jù)Ngan Kee[10]的研究確定去甲腎上腺素的劑量范圍為4 ～12 μg。第一個產(chǎn)婦使用的去甲腎上腺素劑量為4 μg[9]。根據(jù)偏倚錢幣（biased coin design，BCD）序貫法，接下來的產(chǎn)婦所用去甲腎上腺素的劑量取決于之前產(chǎn)婦對所用去甲腎上腺素劑量的反應(yīng)。如果收縮壓下降超過基礎(chǔ)值的20%以上，則認定所用去甲腎上腺素的劑量不夠，判定為失敗。下一個產(chǎn)婦使用的劑量增加1 μg，封頂劑量為12 μg；如果12 μg 去甲腎上腺素失敗，則下一個產(chǎn)婦仍然使用12 μg。如果在胎兒娩出前，所用的去甲腎上腺素劑量能維持產(chǎn)婦血壓不低于基礎(chǔ)值的80%，則認定此劑量成功。下一個產(chǎn)婦所用劑量由計算機軟件根據(jù)概率分配為減少1 μg（概率為1/9），或維持原有劑量（概率為8/9），最低劑量為4 μg。此軟件由統(tǒng)計專家根據(jù)BCD 序貫法用Excel 2016 軟件編程所得，并只能由準備去甲腎上腺素劑量的研究人員使用和保管數(shù)據(jù)，研究對象和麻醉醫(yī)師對所用去甲腎上腺素的劑量都未知，以此保證研究的雙盲性質(zhì)。

主要觀察指標為單次靜脈推注預(yù)防劑量的去甲腎上腺素是否能維持產(chǎn)婦收縮壓高于基礎(chǔ)值的80%直至胎兒娩出。次要觀察指標：①產(chǎn)婦結(jié)局，包括頭暈、胸悶、惡心（以上都由麻醉醫(yī)師根據(jù)產(chǎn)婦主訴進行記錄），以及嘔吐、心動過緩、阿托品使用、補救性去甲腎上腺素使用情況和去甲腎上腺素使用總量、繼發(fā)性高血壓、麻醉阻滯平面、靜脈補液總量。②新生兒結(jié)局，包括麻醉至胎兒娩出時間、切開子宮至胎兒娩出時間、臍帶靜脈血氣分析[pH 值、氧分壓（PO2）、二氧化碳分壓（PCO2）、堿剩余（BE）、碳酸氫根（）離子濃度、血氧飽和度（SO2）、新生兒出生體質(zhì)量、1 min 和5 min Apgar 評分。

1.3 樣本量的確定和統(tǒng)計學分析

本研究根據(jù)BCD 序貫法估計預(yù)防性靜脈推注去甲腎上腺素ED90。研究[10]顯示，此類研究方法一般納入20 ～40 個病例能計算出一個穩(wěn)定的估計值。因此本研究選擇最終納入40 例產(chǎn)婦進行觀察。研究中對于去甲腎上腺素預(yù)防產(chǎn)婦低血壓的ED90及其95%CI 使用Isotonic 回歸分析法進行估算[11-12]，并由統(tǒng)計專家使用R 語言（3.4.4版）編程后計算得出。

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件。除去甲腎上腺素總量用M（Min ～Max）表示外，定量資料用±s 表示，等級資料用M（Q1，Q3）表示，定性資料用頻數(shù)（百分率）表示。

2 結(jié)果

2.1 產(chǎn)婦的一般情況

2018 年1 月—8 月，共招募79 位擇期行剖宮產(chǎn)手術(shù)的產(chǎn)婦，其中22 例不符合入選標準，8 例拒絕參加研究，共排除30 例，余49 例納入研究。研究過程中，有3 例腰麻羅哌卡因劑量錯誤，3 例給予錯誤去甲腎上腺素劑量，2 例靜脈通路不暢或套管針脫出，1 例麻醉后給予鼻導(dǎo)管吸氧，以上9 例均被剔除，最終對40 例產(chǎn)婦的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。產(chǎn)婦的一般情況見表1。

表1 產(chǎn)婦的一般情況Tab 1 Maternal characteristics

2.2 產(chǎn)婦對預(yù)防性使用去甲腎上腺素的反應(yīng)

圖1 顯示連續(xù)40 位產(chǎn)婦對預(yù)防性使用不同劑量去甲腎上腺素的反應(yīng)，表2 顯示產(chǎn)婦對各個劑量去甲腎上腺素的反應(yīng)以及相鄰合并算法調(diào)整后的反應(yīng)（pooled-adjacentviolators algorithm-adjusted response，PAVA-adjusted response）。使用Isotonic 回歸分析法計算出靜脈推注去甲腎上腺素預(yù)防產(chǎn)婦低血壓ED90為［10.85（95%CI 9.20 ～11.67）］ μg。

圖1 產(chǎn)婦的順序及其對相應(yīng)去甲腎上腺素劑量的反應(yīng) Fig 1 Maternal allocation sequence and the response to the assigned doses of norepinephrine

表2 對去甲腎上腺素各劑量的反應(yīng)及PAVA-調(diào)整后的反應(yīng)Tab 2 Observed and PAVA-adjusted response to norepinephrine

2.3 產(chǎn)婦和新生兒結(jié)局

表3 所示為產(chǎn)婦結(jié)局。有1 例產(chǎn)婦出現(xiàn)頭暈，3 例出現(xiàn)胸悶，4 例出現(xiàn)惡心；8 例產(chǎn)婦需要補救性使用去甲腎上腺素，發(fā)生率為5.0%，去甲腎上腺素使用總量范圍為7 ～17 μg；麻醉最高阻滯平面中位數(shù)為胸3（T3）。無產(chǎn)婦出現(xiàn)嘔吐、心動過緩、繼發(fā)性高血壓及補救性使用阿托品。

表4 所示為新生兒結(jié)局。由于技術(shù)原因有1 例新生兒臍靜脈血未獲得。臍靜脈血氣分析結(jié)果如表4 所示，所有新生兒1 min 及5 min Apgar 評分均為10 分。

表3 產(chǎn)婦結(jié)局Tab 3 Maternal outcomes

Continued Tab

表4 新生兒結(jié)局Tab 4 Neonatal outcomes

3 討論

越來越多的研究證實去甲腎上腺素對于剖宮產(chǎn)術(shù)中腰麻后低血壓的治療有著重要的意義。去甲腎上腺素與傳統(tǒng)的去氧腎上腺素相比，在維持血壓的同時，對產(chǎn)婦的心率和心輸出量影響較小，這些優(yōu)勢使得去甲腎上腺素有望成為產(chǎn)科麻醉的一線升壓藥物。然而，目前去甲腎上腺素在產(chǎn)科麻醉中并未得到廣泛使用，且既往對于其在產(chǎn)科麻醉中使用的研究多以治療為主，鮮有使用去甲腎上腺素預(yù)防腰麻后低血壓的研究報道。本研究擬通過Isotonic 回歸的方法對單次靜脈推注去甲腎上腺素用于預(yù)防剖宮產(chǎn)術(shù)中腰硬聯(lián)合麻醉后低血壓的ED90進行研究。

本研究發(fā)現(xiàn)單次靜脈推注去甲腎上腺素用于預(yù)防剖宮產(chǎn)術(shù)中腰硬聯(lián)合麻醉后產(chǎn)婦低血壓的ED90為［10.85（95%CI 9.20 ～11.67）］ μg。此劑量要大于Onwochei 等[9]的研究結(jié)果，但根據(jù)Ngan Kee 等[10]的研究，將此劑量運用于產(chǎn)婦仍在安全范圍內(nèi)。Onwochei 等[9]的研究發(fā)現(xiàn)間斷靜脈推注去甲腎上腺素可以用于預(yù)防腰硬聯(lián)合麻醉后產(chǎn)婦低血壓的發(fā)生，推薦每次靜脈推注去甲腎上腺素ED90為［5.8（95%CI 5.01 ～6.59）］ μg。此劑量雖明顯小于本研究的結(jié)果，但在他們的研究中使用的去甲腎上腺素總量范圍是6 ～78 μg，最大劑量要遠遠大于本研究中所用去甲腎上腺素的總量。這可能是由于2 項研究中采用了不同的用藥方式。通過間斷靜脈推注去甲腎上腺素維持產(chǎn)婦血壓雖然更符合產(chǎn)婦和胎兒生理，但這種方法需要根據(jù)血壓情況反復(fù)加藥，不便于臨床推廣。本研究在Onwochei等[9]研究的基礎(chǔ)上，改良設(shè)計，對單次靜脈推注去甲腎上腺素預(yù)防產(chǎn)婦低血壓的可行性進行了研究。值得注意的是，在Onwochei 等[9]的研究中發(fā)現(xiàn)多例繼發(fā)性高血壓。而在本研究中僅有2 位產(chǎn)婦在預(yù)防性運用去甲腎上腺素后發(fā)生高血壓，2 人的收縮壓均未超過160 mmHg，且均在3 min 內(nèi)恢復(fù)正常，并無高血壓的相關(guān)不適主訴，如頭痛或惡心等。進一步分析發(fā)現(xiàn)，這2 位產(chǎn)婦均為麻醉阻滯效果不佳的病例，手術(shù)開始前阻滯平面均低于胸6，最終被排除。此外，不少運用血管收縮藥物預(yù)防腰麻后低血壓的研究[13-14]都報道有一定的藥物所致高血壓的發(fā)生。因此，我們建議在預(yù)防性運用去甲腎上腺素之前，首先明確麻醉效果可以進一步降低此類不良反應(yīng)的發(fā)生。

Loubert 等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，去甲腎上腺素可以通過胎盤，促進子宮血管收縮，減少胎盤血供，加重出生后的缺血缺氧狀態(tài)。有國內(nèi)研究[16-19]顯示胎兒娩出前持續(xù)泵注去甲腎上腺素可以有效緩解腰麻后低血壓的發(fā)生，但其輸注總量明顯高于本研究。本研究中所有新生兒的1 min 和5 min Apgar 評分都為10 分，臍帶靜脈血血氣分析各項指標也未提示有嚴重的酸堿失衡；可見短時間內(nèi)應(yīng)用少量去甲腎上腺素可能對胎兒較為安全，但仍需要進一步研究 確認。

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)通過單次靜脈推注去甲腎上腺素[ED90=10.85 （95%CI 9.20 ～11.67） μg］可以用于預(yù)防產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)術(shù)中低血壓的發(fā)生，且不易造成高血壓、心動過緩等藥物繼發(fā)性的不良反應(yīng)，同時也不易對新生兒結(jié)局造成影響。為了便于臨床運用，可以考慮單次靜脈推注去甲腎上腺素11 μg 預(yù)防產(chǎn)婦低血壓的發(fā)生。本研究結(jié)果有望對去甲腎上腺素在產(chǎn)科麻醉中的使用提出新的思路，推廣其在產(chǎn)科中的應(yīng)用。

參·考·文·獻

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