經(jīng)顱磁刺激在失眠障礙中的應(yīng)用

劉 陽(yáng)，肖軍健，黃麗平，胡茂榮，萬(wàn)愛(ài)蘭

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院心身醫(yī)學(xué)科，南昌 330006)

失眠障礙是以頻繁而持續(xù)的入睡困難或睡眠維持困難并導(dǎo)致睡眠滿(mǎn)意度不足為特征的睡眠障礙，常影響日間社會(huì)功能，為臨床最常見(jiàn)的睡眠障礙[1]。即使采用已知的非藥物和藥物治療方法，約30%的患者仍會(huì)失眠[2]。由于心理治療和藥物治療的有限性，因而需要輔以其它治療方法。經(jīng)顱磁刺激是一種新的物理治療手段，應(yīng)用操作簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)且安全性高，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)、精神疾病的治療，療效明顯。本文就近年來(lái)經(jīng)顱磁刺激在治療失眠障礙的應(yīng)用作一綜述，以期為臨床使用經(jīng)顱磁刺激治療失眠障礙提供理論依據(jù)。

1 經(jīng)顱磁刺激概述

邁克爾·法拉第在1838年發(fā)現(xiàn)了電磁感應(yīng)，為經(jīng)顱磁刺激技術(shù)提供了理論基礎(chǔ)。1985年首次發(fā)表了經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)的相關(guān)研究，隨后在1992年出現(xiàn)了第一臺(tái)重頻磁刺激器[3-4]。其由2個(gè)部分組成：能量發(fā)生器和刺激線(xiàn)圈。TMS是將電磁脈沖傳遞到大腦的一種非侵入性方法[3]。刺激序列可以改變大腦皮層在受刺激部位以及沿功能性解剖學(xué)連接的偏遠(yuǎn)地區(qū)的興奮性。TMS可以作為單個(gè)刺激脈沖，以可變間隔分隔的成對(duì)的刺激應(yīng)用于相同或不同的大腦區(qū)域，也可以作為不同頻率的重復(fù)刺激序列應(yīng)用[4]。單一刺激可以使神經(jīng)元去極化并引起可測(cè)量的作用。

TMS治療的適應(yīng)證包括：睡眠障礙、神經(jīng)精神疾病(如焦慮障礙、抑郁癥)、物質(zhì)成癮等。TMS在實(shí)際應(yīng)用時(shí)出于安全的考慮，首先要排除禁忌證[5]。對(duì)于TMS唯一的絕對(duì)禁忌證是靠近線(xiàn)圈刺激部位有金屬或電子儀器。有誘導(dǎo)癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)或不確定的風(fēng)險(xiǎn)，與刺激方案相關(guān)：任何新穎的未經(jīng)過(guò)安全檢驗(yàn)的刺激方案，如多線(xiàn)圈、多部位同時(shí)刺激、長(zhǎng)時(shí)程成對(duì)關(guān)聯(lián)刺激等；常規(guī)TMS的刺激參數(shù)(頻率、強(qiáng)度、串長(zhǎng)、串間歇)超過(guò)安全指南參考范圍。與患者病種相關(guān)：有癲癇病史者；腦外傷、腦腫瘤、腦血管病、腦代謝疾?。环玫乃幬锟山档桶d癇發(fā)作閾值，未服用抗驚厥藥物者以及預(yù)防癲癇發(fā)作者；睡眠剝奪時(shí)差未恢復(fù)、醉酒、過(guò)度疲勞者。風(fēng)險(xiǎn)增加或不確定因素：顱內(nèi)埋置有電極者；懷孕；嚴(yán)重或近期患心臟病患者。TMS的不良反應(yīng)有驚厥、癲癇、頭皮刺痛、灼熱感、聽(tīng)力損害等。但總的來(lái)說(shuō)，其安全性高，目前已經(jīng)在臨床上廣泛應(yīng)用。

2 重復(fù)TMS治療失眠障礙的應(yīng)用

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive TMS，rTMS)是目前應(yīng)用最廣泛的一種刺激模式，目前觀點(diǎn)是高頻(>1 Hz，通常≥5 Hz)是興奮作用，低頻(≤1 Hz)是抑制作用。嘗試將此物理治療方法用于失眠障礙的輔助治療中，探索其可行性以及療效。對(duì)失眠患者來(lái)說(shuō)，這是一種全新的治療選擇。

2.1 rTMS治療原發(fā)性失眠障礙

原發(fā)性失眠障礙的定義是睡眠質(zhì)量差或長(zhǎng)時(shí)間睡眠時(shí)間減少，但不包括醫(yī)學(xué)或身體和精神疾病的影響。由于社會(huì)生活的壓力劇增，失眠率隨之增加，偶有失眠在成年人中成為普遍現(xiàn)象。慢性失眠困擾著全世界成人的10%～15%[6]。這些患者社會(huì)功能受損，并患有一系列生理功能障礙。此外，失眠患者發(fā)生情緒障礙和醫(yī)學(xué)疾病的風(fēng)險(xiǎn)更大[7]。目前，慢性失眠是一種了解不甚透徹的疾病，危險(xiǎn)因素在很大程度上尚不清楚，但是腦部覺(jué)醒指標(biāo)的紊亂伴隨著這種疾病[8]。慢性失眠患者大腦中的覺(jué)醒系統(tǒng)失調(diào)，在結(jié)構(gòu)和功能水平上都顯示出失眠患者的大腦與沒(méi)有睡眠障礙的正常人之間有顯著差異。

JIANG等[9]運(yùn)用rTMS治療慢性原發(fā)性失眠患者40例。該結(jié)果表明rTMS治療顯著改善了Ⅲ期睡眠和快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠周期，尤其表現(xiàn)在下丘腦-垂體-腎上腺軸和下丘腦-垂體-甲狀腺軸指數(shù)改善方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)，復(fù)發(fā)和復(fù)發(fā)率也是最低的?？梢?jiàn)，rTMS治療在改善睡眠結(jié)構(gòu)方面比藥物/心理治療具有更突出的優(yōu)勢(shì)。此外，rTMS顯著降低了人體蘇醒水平，并提供了更好的長(zhǎng)期治療效果。何明利等[10]對(duì)比研究睡眠腦中波調(diào)制重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(sleeping electroencephalogram-modulated rTMS，SEM-rTMS)與常規(guī)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(常規(guī)rTMS)對(duì)原發(fā)性失眠患者的臨床療效和安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SEM-rTMS組按照正常成人各期睡眠腦電圖(EEG)率和波幅發(fā)放脈沖電流，頻率為0.5～15 Hz，動(dòng)態(tài)磁場(chǎng)強(qiáng)度為0.2～1.0 T，刺激部位為雙額中區(qū)。常規(guī)rTMS組頻率為1 Hz，磁場(chǎng)強(qiáng)度為0.2～1.0 T，刺激部位為雙枕中區(qū)。2組每次連續(xù)刺激30 min，每日1次，共10 d。該研究結(jié)果顯示2組的有效率分別為79.55%和45.24%，在觀察期間均未發(fā)生明顯的副反應(yīng)，說(shuō)明rTMS治療原發(fā)性失眠是安全有效的。

2.2 rTMS治療繼發(fā)性失眠障礙

繼發(fā)性失眠障礙是在某種疾病的基礎(chǔ)上發(fā)生發(fā)展而來(lái)，常作為一種疾病的伴隨癥狀。HUANG等[11]運(yùn)用rTMS治療18例患有廣泛性焦慮障礙(general anxiety disorder，GAD)合并失眠患者。該結(jié)果表明以1 Hz的頻率和90%的靜息運(yùn)動(dòng)閾值強(qiáng)度在右后頂葉皮層(P4電極部位)刺激，治療10 d可以顯著改善患者的焦慮和失眠癥狀，14項(xiàng)漢密爾頓焦慮量表評(píng)分與匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)分的改善與治療時(shí)間呈正相關(guān)。右頂葉的1 Hz rTMS對(duì)GAD合并失眠有效，焦慮和失眠癥狀的改善呈正相關(guān)，rTMS是GAD合并失眠的有效治療選擇。ANTCZAK等[12]以13例伴有失眠癥狀的雙相或單相抑郁癥患者為研究對(duì)象。rTMS的治療方案為頻率10 Hz，刺激強(qiáng)度為靜息運(yùn)動(dòng)閾值的110%～120%，刺激部位為左背外側(cè)前額葉皮層(DLPFC)，總計(jì)3000個(gè)脈沖，間隔持續(xù)26 s，每天1次為期20 d 的治療，結(jié)果表明臨床總體印象量表和21項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表總得分顯著下降，阿森斯失眠量表評(píng)分呈下降趨勢(shì)。該項(xiàng)研究表明rTMS對(duì)患者的抑郁情緒有調(diào)節(jié)作用，左側(cè)DLPFC的高頻rTMS對(duì)睡眠改善有部分作用。

有研究[8]表明額葉、頂葉、島葉、海馬、扣帶回、杏仁核等腦區(qū)均有參與調(diào)節(jié)人睡眠周期的腦區(qū)，尤其是額葉與機(jī)體睡眠調(diào)節(jié)密切相關(guān)。結(jié)合當(dāng)前大多數(shù)研究[9-12]，前額葉是rTMS干預(yù)治療失眠的潛在靶區(qū)。以1 Hz低頻率刺激雙側(cè)DLPFC或頂枕區(qū)域可以治療失眠障礙，療效肯定，但高頻率刺激療效有待進(jìn)一步研究。

3 rTMS治療失眠障礙的機(jī)制

3.1 rTMS治療對(duì)失眠障礙患者腦區(qū)的影響

失眠被認(rèn)為是具有異常腦網(wǎng)絡(luò)連接的功能性疾病。TMS組合EEG是一種直接探測(cè)大腦不同區(qū)域的興奮性和動(dòng)態(tài)連通性的有價(jià)值的方法。SONG等[13]結(jié)合這兩種技術(shù)研究指出，針對(duì)右后頂葉皮層的低頻rTMS對(duì)失眠障礙的治療具有顯著的積極效果，可以持續(xù)至少一個(gè)月，并且可以逆轉(zhuǎn)EEG網(wǎng)絡(luò)的異常變化。與健康受試者相比，治療前針對(duì)失眠障礙患者右后頂葉皮層的單脈沖TMS連續(xù)顯示出過(guò)多的信息從左枕骨區(qū)、額中線(xiàn)區(qū)和右后顳區(qū)流出。同時(shí)，在右中央?yún)^(qū)域、右頂區(qū)域以及右顳區(qū)域看到信息流出不足。與以前的治療相比，失眠障礙患者在左顳部區(qū)域的信息流出增加，而在額中線(xiàn)區(qū)域的信息流出減少。EEG結(jié)果提示失眠障礙患者的腦功能連接異常，而rTMS可以改變這種狀態(tài)，促進(jìn)機(jī)體自我修復(fù)進(jìn)而治療失眠。宋偉東等[14]運(yùn)用功能性磁共振成像技術(shù)對(duì)失眠障礙患者進(jìn)行大腦功能連接分析，發(fā)現(xiàn)前島腦發(fā)生顯著改變。失眠障礙患者抱怨睡眠不好，可能的解釋是島葉的異常激活。此外，上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)以及其它重要的喚醒系統(tǒng)對(duì)于睡眠至關(guān)重要，在失眠障礙患者中這些系統(tǒng)處于功能活躍狀態(tài)。額葉前部腹側(cè)皮質(zhì)興奮過(guò)度可以導(dǎo)致夜間易醒，出現(xiàn)睡眠中斷。這些提示了rTMS干預(yù)治療失眠的潛在機(jī)制是通過(guò)相關(guān)腦區(qū)的激活或抑制來(lái)影響功能實(shí)現(xiàn)的。

低頻rTMS干預(yù)可以降低大腦皮層的興奮性，同時(shí)在丘腦的腦室旁核和其它參與晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)的區(qū)域引起強(qiáng)烈的神經(jīng)反應(yīng)。磁場(chǎng)對(duì)晝夜節(jié)律的影響表明這可能是干預(yù)治療失眠障礙的機(jī)制。失眠障礙患者內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)以及杏仁核，存在過(guò)度激活現(xiàn)象[14]。靳靜娜等[15]研究表明1 Hz低頻rTMS刺激可以使前額葉、頂葉的腦功能網(wǎng)絡(luò)的平均度、全局效率顯著降低，平均最短路徑長(zhǎng)度顯著增加。低頻rTMS可以影響額葉、頂葉等睡眠調(diào)節(jié)周期腦區(qū)的功能，對(duì)大腦神經(jīng)活動(dòng)具有抑制作用。宋梓祥等[16]以10 Hz在左側(cè)或1 Hz在右側(cè)DLPFC進(jìn)行rTMS治療，可以調(diào)節(jié)前扣帶回、丘腦、紋狀體等腦區(qū)的功能以促進(jìn)機(jī)體情緒恢復(fù)平衡，趨于穩(wěn)定。GAD患者的前額葉背外側(cè)皮層、前額葉腹外側(cè)皮層、杏仁核及海馬等部位存在過(guò)度激活的現(xiàn)象[17]。李麗君等[17]對(duì)GAD患者進(jìn)行早期rTMS干預(yù)治療能顯著改善焦慮癥狀，高頻(10～15 Hz)干預(yù)療效更為顯著。這些研究結(jié)果意味著帶有焦慮抑郁情緒的失眠患者在接受rTMS治療后可以緩解失眠癥狀，其機(jī)制是通過(guò)睡眠相關(guān)腦區(qū)介導(dǎo)的。

3.2 rTMS干預(yù)對(duì)失眠障礙患者神經(jīng)遞質(zhì)的影響

BAUER等[21]研究表明，低頻rTMS干預(yù)可以促進(jìn)GABA的釋放。GABA是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)抑制神經(jīng)元的興奮性，降低其傳導(dǎo)速度，減弱腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)突觸之間的聯(lián)系，同時(shí)可以降低神經(jīng)元異常放電的概率，使大腦電活動(dòng)恢復(fù)平衡狀態(tài)。針對(duì)失眠而言，GABA可以協(xié)調(diào)睡眠相關(guān)腦區(qū)的功能，加強(qiáng)對(duì)植物神經(jīng)中樞的控制，抑制腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)功能，延長(zhǎng)非快速眼球運(yùn)動(dòng)期，改善睡眠主觀體驗(yàn)，客觀提高睡眠質(zhì)量。

以往證據(jù)[22]表明，rTMS可以增加血清BDNF的水平，但JIANG等[22]的薈萃分析顯示不盡其然。rTMS對(duì)BDNF水平的總體影響受參與者組(健康組與疾病組)、rTMS刺激頻率(低頻與高頻)、rTMS的治療持續(xù)時(shí)間和人群年齡的影響。rTMS不能增加血清BDNF，似乎血清BDNF水平與rTMS的頻率和持續(xù)時(shí)間以及人群的年齡和健康狀況有關(guān)。導(dǎo)致?tīng)?zhēng)議的原因可能是研究樣本量的大小，方法的不同。雖然存在爭(zhēng)議，但是目前的主流觀點(diǎn)是rTMS治療可以增加失眠障礙患者血清BDNF的水平，進(jìn)而促進(jìn)GABA的釋放。GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，濃度升高可以減弱大腦皮層的興奮性，引起人的困倦感，幫助入眠，從而改善睡眠質(zhì)量。雖然目前對(duì)rTMS治療失眠障礙的機(jī)制了解并不充分，但現(xiàn)有的研究在一定程度上支持這項(xiàng)物理治療方式在失眠障礙患者應(yīng)用的可行性。

4 小結(jié)與展望

本文討論了使用rTMS治療失眠障礙的基礎(chǔ)和臨床科學(xué)依據(jù)，并回顧了其在神經(jīng)、精神疾病中的試驗(yàn)結(jié)果。目前認(rèn)可度高的方案是以低頻刺激(1 Hz)在前額葉(常選用背外側(cè)前額皮層)或者在頂枕區(qū)域(如右后頂葉皮層、枕中區(qū)，但相關(guān)研究較少)，刺激強(qiáng)度為80%～120%，每日刺激總量600～1500個(gè)，治療總天數(shù)在10～28 d。關(guān)于療效的評(píng)估，rTMS 治療能促進(jìn)入眠，維持睡眠時(shí)長(zhǎng)并顯著改善患者對(duì)睡眠的主觀體驗(yàn)，提高睡眠質(zhì)量，療效是確切的。但目前已有研究選擇的療效指標(biāo)主要為對(duì)睡眠的主觀評(píng)估，而缺乏客觀評(píng)估指標(biāo)，使得療效評(píng)估的準(zhǔn)確性也會(huì)受到影響。后續(xù)研究也可以進(jìn)一步結(jié)合多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)、多次睡眠潛伏期實(shí)驗(yàn)、體動(dòng)記錄檢查等客觀檢測(cè)手段，通過(guò)收集客觀指標(biāo)，來(lái)進(jìn)一步明確rTMS在治療失眠障礙方面的療效，以及其相應(yīng)的生物學(xué)機(jī)制。在今后的研究中，可以進(jìn)行多中心隨機(jī)對(duì)照研究，擴(kuò)大樣本量，并嘗試探索優(yōu)化治療方案，例如進(jìn)行左側(cè)DLPFC和右側(cè)DLPFC的治療效果比較同時(shí)，通過(guò)功能磁共振成像、腦電圖等檢測(cè)手段來(lái)發(fā)現(xiàn)評(píng)估療效的生物學(xué)指標(biāo)，避免單一主觀報(bào)道所導(dǎo)致的結(jié)果偏移，為進(jìn)一步在失眠障礙人群中推廣應(yīng)用該技術(shù)提供更多證據(jù)。