慢阻肺診療現(xiàn)狀及進(jìn)展

盧劍

（河池市第一人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，廣西 河池 546300）

0 引言

慢阻肺是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，會(huì)累及肺部，同時(shí)也會(huì)損害肺部外其他組織。隨著病情惡化，患者自身的肺功能日漸下降，導(dǎo)致多器官受累及系列并發(fā)癥。近年來，我國(guó)居民生活飲食習(xí)慣的改變及空氣污染等問題日益嚴(yán)峻，慢阻肺發(fā)病率/死亡率均呈現(xiàn)升高趨勢(shì)[1]。因此，早診斷、早治療對(duì)降低慢阻肺患者病死率、提高患者生存質(zhì)量尤為重要。

1 發(fā)病機(jī)制

慢阻肺發(fā)病機(jī)制存在蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氧化性應(yīng)激、細(xì)支氣管炎和肺間質(zhì)纖維化、炎性介質(zhì)、炎性細(xì)胞等諸多假說，引發(fā)此病的主要因素有主動(dòng)或被動(dòng)吸煙、呼吸道感染、空氣污染、遺傳因素等[2]。慢阻肺主要臨床癥狀為咳嗽、咳痰、呼吸困難等。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)分為穩(wěn)定期和急性加重期，穩(wěn)定期患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰和氣短的癥狀較輕且相對(duì)比較穩(wěn)定，急性加重期患者病情發(fā)展較快，在48小時(shí)內(nèi)咳嗽、咳痰、發(fā)熱等癥狀明顯加重，痰液量呈黏稠狀。隨著患者病情不斷加重，患者還可能出現(xiàn)食欲下降、體重下降、精神抑郁、肌肉萎縮等癥狀，甚至威脅到患者生命健康[3]。

2 診斷

2.1 肺功能檢測(cè)。目前，肺功能檢測(cè)仍是診斷慢阻肺的金標(biāo)準(zhǔn)。肺功能檢測(cè)一方面可以了解患者當(dāng)前氣道受限情況、疾病嚴(yán)重程度及疾病預(yù)后情況等，另一方面還可對(duì)慢阻肺進(jìn)行分級(jí)管理，相關(guān)指南推薦使用FEV1對(duì)慢阻肺進(jìn)行分級(jí)，并評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度，但單用FEV1來評(píng)估疾病的嚴(yán)重度過于簡(jiǎn)單，仍需更多循證證據(jù)來完善慢阻肺風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系，以便開展個(gè)體化治療[4]。

2.2 胸部影像學(xué)檢查。慢阻肺早期胸片一般無顯著變化，但隨著患者病情的進(jìn)展，胸片結(jié)果會(huì)顯示出肺紋理增粗、紊亂等非特異性改變。其中X線更多表現(xiàn)為肺通氣過度，CT檢測(cè)在輔助鑒別診斷中具有重要意義，但一般不作為首選。

2.3 外周血檢查。慢阻肺急性加重多數(shù)情況下是因?yàn)椴≡w感染、氣道炎癥反應(yīng)程度增加引起。有研究發(fā)現(xiàn)[5]，慢阻肺急性加重患者的PCT及hs-CRP水平上調(diào)。hs-CRP作為炎癥反應(yīng)急性時(shí)相蛋白，了解患者h(yuǎn)s-CRP水平變化，有助于了解機(jī)體炎癥反應(yīng)及炎性疾病發(fā)生等情況；PCT是一種非類固醇類的抗炎物質(zhì)，可以很好的反應(yīng)機(jī)體炎癥狀態(tài)。新指南指出嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)也可以作為急性加重高風(fēng)險(xiǎn)的一項(xiàng)生物標(biāo)志物，對(duì)伴有嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高的急性加重期患者，ICS與LABA聯(lián)用效果優(yōu)于單用LABA，表明嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)還可預(yù)測(cè)ICS預(yù)防急性加重的效果，但其機(jī)制仍需要更多的研究來證實(shí)。

3 治療

3.1 藥物治療

3.1.1 支氣管擴(kuò)張劑：支氣管擴(kuò)張劑是目前改善慢阻肺患者肺功能較為有效的藥物，按照藥物的作用機(jī)理，將支氣管擴(kuò)張劑分為抗膽堿能藥物、茶堿類藥物、β2受體激動(dòng)劑三大類型?？鼓憠A藥是目前治療慢阻肺的一線藥物，其作用機(jī)理是通過與內(nèi)源性乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)性拮抗M膽堿受體，使得支氣管平滑肌張力下降，從而達(dá)到松弛氣道平滑肌的作用，使得支氣管的有效擴(kuò)張，會(huì)增加患者的通氣量，改善肺功能[6]。以噻托溴銨和異丙托溴銨為抗膽堿能藥物為代表。異丙托溴銨是一種短效抗膽堿能藥物，起效快，不良反應(yīng)少，但作用時(shí)間短，對(duì)M膽堿受體無選擇性，不能長(zhǎng)時(shí)間擴(kuò)張支氣管。噻托溴銨則是一種新型的長(zhǎng)效抗膽堿能藥物，可對(duì)M1、M3膽堿受體具有選擇性，擴(kuò)張支氣管作用可達(dá)24 h，可顯著減少急性加重率，不良反應(yīng)輕，安全性良好[7]。β2受體激動(dòng)劑可選擇性與β2受體結(jié)合，具有松弛氣道平滑肌及擴(kuò)張支氣管作用，降低患者氣道阻力，提高肺通氣量。β2受體激動(dòng)劑的起效時(shí)間、高峰濃度持續(xù)時(shí)間及作用時(shí)間均短于抗膽堿藥物，改善患者氣流受限時(shí)[8]。根據(jù)作用時(shí)間長(zhǎng)短將β2受體激動(dòng)劑分為短效、長(zhǎng)效兩種類型。其中短效β2受體激動(dòng)劑主要包括了特布他林、沙丁氨醇等，沙丁氨醇起效快，可迅速緩解慢阻肺患者急性發(fā)作時(shí)的呼吸困難癥狀，但作用持續(xù)時(shí)間短，患者每日至少需服藥4次。常用的長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑主要包括沙美特羅、福莫特羅等，作用時(shí)間持久，可有效改善慢阻肺患者FEV1，與短效β2受體激動(dòng)劑相比，患者耐受性好，不良反應(yīng)較少，安全性高[9]。茶堿類藥物是傳統(tǒng)的支氣管擴(kuò)張藥，但因其副作用較多，限制了其在臨床中的應(yīng)用[10]。茶堿濃度低時(shí)，具有抗炎及調(diào)節(jié)免疫功能，不良反應(yīng)較少，價(jià)格低廉，但單用茶堿的消炎效果較弱，聯(lián)用糖皮質(zhì)激素可有效提高抗炎作用，同時(shí)會(huì)提高患者糖皮質(zhì)激素的敏感性[11]。

3.1.2 抗炎藥物：慢阻肺的典型病理特征是氣道和肺組織慢性炎癥，主要是由于T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等在氣道和肺實(shí)質(zhì)中活化、聚集后產(chǎn)生大量炎性因子、趨化因子等而引起。氣道及肺組織慢性炎癥可加重患者氣道和肺組織的損傷，進(jìn)而增加慢阻肺患者急性發(fā)作的次數(shù)，使得患者病情出現(xiàn)惡化，同時(shí)還可能造成氣道重塑，進(jìn)一步降低肺功能。常用藥物有糖皮質(zhì)激素、磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制劑、抗生素類藥物等。糖皮質(zhì)激素是當(dāng)前治療慢阻肺應(yīng)用最廣泛的藥物，通過抑制炎癥細(xì)胞的激活及炎性因子分泌水平，抑制氣道重塑，延緩疾病的進(jìn)展，降低急性發(fā)作次數(shù)，提高慢阻肺患者的生活質(zhì)量。但長(zhǎng)期或大劑量使用可導(dǎo)致患者肌肉無力，加重呼吸肌疲勞，甚至出現(xiàn)呼吸衰竭。因此，短期全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，可最大限度發(fā)揮激素的作用，降低不良反應(yīng)[12]。PDE-4抑制劑通過抑制PDE-4活性，使細(xì)胞內(nèi)的c AMP有效聚集，從而發(fā)揮舒張支氣管平滑肌的作用。羅氟司特是歐美國(guó)家治療慢阻肺最為常見的藥物之一，可有效減輕患者肺部的炎癥反應(yīng)、肺血管重建、肺氣腫等相關(guān)癥狀，從而減少患者急性發(fā)作次數(shù)，提高耐受性，但對(duì)合并胃腸道疾病應(yīng)慎用[13]。阿奇霉素也具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，慢阻肺患者長(zhǎng)期應(yīng)用小劑量阿奇霉素，可提高6分鐘步行距離，改善肺功能，延緩病情的進(jìn)展[14]。他汀類藥物可通過抑制肺部多種炎性細(xì)胞的募集、趨化及炎性細(xì)胞因子的釋放在慢阻肺的治療中發(fā)揮一定作用。

3.1.3 抗氧化治療藥物：氧化應(yīng)激是導(dǎo)致慢阻肺異常炎癥產(chǎn)生和進(jìn)展的重要原因之一，氧化應(yīng)激一方面會(huì)直接氧化損傷氣道和肺泡上皮細(xì)胞，另一方面還會(huì)加劇氣道和肺組織炎癥反應(yīng)，引起蛋白酶/抗蛋白酶的失衡，使得患者的病情加重。目前應(yīng)用較多的抗氧化治療藥物多為小分子抗氧化劑，可直接清除機(jī)體內(nèi)的活性氧簇（ROS）而發(fā)揮抗氧化作用，如N-乙酰半胱氨酸、氨溴索等，其中氨溴索直接清除機(jī)體內(nèi)的ROS，降低慢阻肺患者氧化應(yīng)激水平及脂質(zhì)過氧化，緩解病情進(jìn)展，一般作為慢阻肺患者的祛痰藥物使用。羥甲司坦中游離的巰基可直接清除機(jī)體內(nèi)的ROS發(fā)揮抗氧化作用，減輕炎癥水平，慢阻肺患者長(zhǎng)期服用羥甲司坦可有效減少急性發(fā)作次數(shù)[15]。

3.1.4 中藥：中醫(yī)對(duì)慢阻肺有較好的治療效果，其中清熱化痰法效果最佳?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，中醫(yī)藥治療慢阻肺患者的優(yōu)勢(shì)在于可調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能、改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，同時(shí)還具有解痙、抗炎、止咳、祛痰作用。蛹蟲草膠囊可調(diào)節(jié)慢阻肺患者氧化/抗氧化失衡狀態(tài)[16]；血栓通注射液聯(lián)合氨溴索治療慢阻肺伴高凝狀態(tài)患者可顯著改善患者肺功能和凝血功能，降低炎癥介質(zhì)表達(dá)，安全性較高[17]；常規(guī)治療下聯(lián)用血必凈注射液可顯著提高慢阻肺急性加重期患者的治療有效率，促進(jìn)細(xì)胞免疫功能恢復(fù)，增強(qiáng)患者抗感染能力[18]。根據(jù)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，慢阻肺急性期患者治療可以西醫(yī)為主，中醫(yī)為輔；緩解期患者可大力發(fā)展中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)作用，從而延緩病情進(jìn)展，提高患者生存質(zhì)量，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3.2 非藥物治療

3.2.1 機(jī)械通氣：機(jī)械通氣是采用呼吸機(jī)對(duì)患者的通氣進(jìn)行輔助，可有效改善患者的通氣狀態(tài)。無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣可保留呼吸道的自身濕化功能，降低呼吸肌壓力及緩解呼吸肌疲勞，但無法確保意識(shí)障礙患者能夠進(jìn)行有效通氣，且使用無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣進(jìn)行治療因其意識(shí)障礙程度嚴(yán)重而降低治療效果，還會(huì)增加患者的病死率，因此僅適用于輕度意識(shí)障礙的患者[19]。對(duì)于慢阻肺急性加重期呼吸衰竭的患者，采用有創(chuàng)與無創(chuàng)機(jī)械通氣的序貫療法可有效緩解癥狀[20]。

3.2.2 手術(shù)治療：外科手術(shù)主要應(yīng)用于內(nèi)科無法治療的晚期慢阻肺患者。肺減容術(shù)是治療重度慢阻肺患者的有效外科手段，通過切除部分肺組織可在一定程度上改善肺功能，提高患者的運(yùn)動(dòng)能力，改善健康狀況，但治療費(fèi)用較高，遠(yuǎn)期預(yù)后效果有待評(píng)估[21]。

3.2.3 間充質(zhì)干細(xì)胞移植：間充質(zhì)干細(xì)胞是具有多向分化功能的中胚層干細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞移植可抑制慢阻肺的肺部炎癥反應(yīng)及下調(diào)炎性因子水平，減少肺泡上皮細(xì)胞凋亡，降低丙二醛水平并提高細(xì)胞保護(hù)及抗氧化應(yīng)激作用，從而促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子分泌，減少肺泡受損[22]。

3.2.4 康復(fù)治療：慢阻肺是一種慢性消耗性疾病，患者普遍存在營(yíng)養(yǎng)不良現(xiàn)象，合理的營(yíng)養(yǎng)支持可提高機(jī)體呼吸肌與骨骼肌的力量，改善呼吸狀況，糾正營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)，提高機(jī)體對(duì)疾病和治療的耐受性，從而延緩病情進(jìn)展，改善預(yù)后，提高生活質(zhì)量。對(duì)穩(wěn)定期慢阻肺患者進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練可改善患者脈搏氧飽和度和呼吸困難狀況、軀體狀況及心理狀況，有助于提升患者的社會(huì)適應(yīng)能力，提高患者健康相關(guān)生存質(zhì)量[23]。

4 結(jié)論

慢阻肺發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其發(fā)病率和病死率呈上升期趨勢(shì)，且具有長(zhǎng)期進(jìn)展性特點(diǎn)，患者在患病后無法徹底根治，目前以迅速緩解臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、減少急性發(fā)病率、降低入院率等為治療原則，治療以藥物治療為主，但并不能有效降低其死亡率。未來將會(huì)從基因、細(xì)胞水平、蛋白組學(xué)等多方面研究慢阻肺的發(fā)病機(jī)制、病理生理等過程，為非藥物治療及其防治提供新思路，促進(jìn)藥物治療與非藥物治療相結(jié)合的綜合治療模式的實(shí)施，為慢阻肺的個(gè)體化治療提供新途徑。