中藥鼻腔給藥研究進(jìn)展

萬(wàn) 紅，何中美，毛得宏，黃學(xué)寬，張 鋒，李玲瓏，李全鑫

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川中醫(yī)院2018級(jí)碩士研究生，重慶 402160；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川中醫(yī)院，重慶 402160；3.重慶醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，重慶 400016）

鼻腔給藥是指將藥物通過(guò)鼻腔治療全身或局部疾病的一種新型給藥方法。因其能避開(kāi)肝臟首過(guò)效應(yīng)及血腦屏障（Blood-brain barrier，BBB），具有起效迅速、生物利用度高、使用方便且無(wú)創(chuàng)、患者能實(shí)現(xiàn)自我給藥、依從性好等特點(diǎn)，成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。

1 中醫(yī)認(rèn)識(shí)

中醫(yī)認(rèn)為，鼻為清竅，鼻與五臟六腑及經(jīng)脈都有著密切的聯(lián)系。其中鼻與心肺關(guān)系尤為密切，《素問(wèn)·五臟別論篇》說(shuō)：“五氣入鼻，藏于心肺，心肺有病，而鼻為之不利也?！薄峨y經(jīng)》說(shuō)“肺主鼻，鼻和則知香臭”。而李東垣認(rèn)為：“心主五臭，舍于鼻?！保?］。《理瀹駢文》云：“納鼻而傳十二經(jīng)，鼻在面中，主一身之血運(yùn)……鼻為任督會(huì)合處……臟腑氣血的變化，均可反應(yīng)于鼻?！被诒桥c全身的密切聯(lián)系，藥物可經(jīng)鼻到達(dá)十二經(jīng)脈，經(jīng)五官九竅吸收后能夠作用于經(jīng)絡(luò)血脈、五臟六腑。

中醫(yī)古籍中關(guān)于鼻腔給藥治療全身各種疾病的記載頗多，常見(jiàn)的是急癥的治療?！段迨》健肪陀杏悯r產(chǎn)魚(yú)和鹽等外敷治療螟病鼻斷的記載，《內(nèi)經(jīng)》記載了取嚏緩解呃逆的方法，《傷寒雜病論》和《肘后備急方》都有鼻腔給藥治療卒死的記載，唐宋時(shí)期的鼻腔給藥治療范圍則更加廣泛，包括內(nèi)科、婦科、兒科、五官科、尸厥、驚風(fēng)等。在我國(guó)民族醫(yī)藥中鼻腔給藥也有廣泛的應(yīng)用。一千多年前的藏醫(yī)經(jīng)典著作《四部醫(yī)典》、《百萬(wàn)拳》等有鼻瀉療法相關(guān)記載［2］?；刈遽t(yī)藥古籍《回回藥方》有治療中風(fēng)病的滴鼻方［3］。瑤醫(yī)用鼻腔給藥治療瘧疾、牙關(guān)緊閉、鼻疔、鼻出血等［4］。

2 現(xiàn)代研究

鼻腔給藥發(fā)揮作用的機(jī)制尚不明確。鼻腔給藥有以下幾種途徑進(jìn)入機(jī)體：通過(guò)嗅黏膜上皮進(jìn)入大腦；沿神經(jīng)元軸突運(yùn)輸進(jìn)入嗅球；直接從鼻黏膜進(jìn)入體循環(huán)及淋巴系統(tǒng)；經(jīng)三叉神經(jīng)直接進(jìn)入大腦［5-6］。

鼻腔的生理特性。一般成年人鼻腔總的黏膜表面積約為150～160cm2［7-8］。其中呼吸區(qū)鼻黏膜上皮僅由一層含微絨毛的假層柱狀上皮細(xì)胞構(gòu)成，而且上皮下分布著豐富的毛細(xì)血管和毛細(xì)淋巴管，藥物從鼻腔毛細(xì)血管迅速進(jìn)入體循環(huán)，跳過(guò)首過(guò)效應(yīng)，因而具有良好的生物利用度［9-11］。而嗅覺(jué)區(qū)藥物可以直接通過(guò)嗅神經(jīng)元從嗅球發(fā)送到大腦邊緣系統(tǒng)，避開(kāi)BBB直接進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)［12-13］。通過(guò)嗅區(qū)黏膜上皮，藥物可以通過(guò)細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞旁路2種方式進(jìn)入大腦，還可經(jīng)呼吸區(qū)的三叉神經(jīng)直接進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)［14］。鼻腔是通過(guò)空氣傳播的病原體的第一個(gè)入口，鼻黏膜富含免疫細(xì)胞，因此，鼻腔也可以用作黏膜接種或其他免疫活性制劑的接種靶點(diǎn)［15］。

藥物動(dòng)力學(xué)研究。鼻腔給藥起效迅速，治療作用的反應(yīng)時(shí)間靜脈注射相近，血漿藥物動(dòng)力學(xué)特征與靜脈注射相當(dāng)，特定藥物通過(guò)鼻腔給藥比靜脈具有更好的靶向性［16-18］。而且鼻腔給藥作為一種無(wú)創(chuàng)給藥方式，相比靜脈或皮下注射更易于患者接受，依從性更高，能夠?qū)υS多頑固性疾病進(jìn)行完全的自我藥物治療［19］。

3 治療耳鼻喉科疾病

鼻腔給藥最初用于局部治療鼻部癥狀，如鼻塞、鼻息肉、變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）、鼻-鼻竇炎（rhinosinusitis，RS）［包括慢性鼻-鼻竇炎（chronic rhinosinusitis，CRS）、急性鼻竇炎（Acute rhinosinusitis，ARS］等。

鼻-鼻竇炎。毛得宏自擬魚(yú)醬排毒合劑不僅口服治療CRS有效，通過(guò)鼻腔給藥同樣能取得良好效果，而且不良反應(yīng)更?。?0］。研究發(fā)現(xiàn)，中藥鼻腔霧化吸入或沖洗鼻腔均有助于CRS鼻鏡術(shù)后康復(fù)［21-22］。徐翔等［23-24］發(fā)現(xiàn)魚(yú)腥草滴鼻液與糠酸莫米松鼻噴霧劑局部聯(lián)合應(yīng)用能夠改善局部鼻黏膜的免疫功能，有效抑制FGF-2和MMP-9的表達(dá)，對(duì)CRS鼻內(nèi)鏡術(shù)后黏膜修復(fù)有積極意義。孫書(shū)臣創(chuàng)立“中醫(yī)鼻病序貫療法（Sun’s sequential therapy，SST）”（藥物熏蒸-藥物滴鼻-湯劑口服）治療ARS風(fēng)熱蘊(yùn)肺證臨床療效較單純口服更好［25］。

變應(yīng)性鼻炎。干祖望提出紗布包裹中藥（五倍子、辛夷、蔻仁、石榴皮、蟬蛻、姜）細(xì)末每天早晨塞入鼻腔半個(gè)小時(shí)，可以治療AR［26］。胡崗等［27］發(fā)現(xiàn)自制蒼耳子正丁醇萃取部位滴鼻劑可以促進(jìn)鼻黏膜結(jié)構(gòu)恢復(fù)，減少炎癥細(xì)胞，降低血清特異性IgE。研究表明，鼻沁滴鼻液（桂枝、石菖蒲、牡丹皮）、蒼芷通鼻滴霧劑（辛夷、牡丹皮、薄荷、蒼耳子、白芷、川芎、枳實(shí)）皆能調(diào)節(jié)炎性因子平衡，改善AR癥狀［28-29］。田理經(jīng)驗(yàn)方克敏芪丹鼻噴劑（黃芪、防風(fēng)、川芎等）不但能改善AR的臨床癥狀，還能益氣活血，治療氣虛血瘀證AR療效確切［30］。

其他。鄧鵬等［31］發(fā)現(xiàn)中藥鼻腔灌洗法對(duì)鼻咽癌放療后損傷的鼻黏膜修復(fù)作用比中藥?kù)F化吸入法更佳。劉大新經(jīng)驗(yàn)方“潤(rùn)舒滴鼻油”外用治療鼻槁療效確切，使用方便，安全可靠［32］。閆偉等［33］發(fā)現(xiàn)在鼻咽癌放療后鼻竇炎肺經(jīng)風(fēng)熱證的治療中，中藥超聲霧化鼻吸入聯(lián)合鼻腔沖洗可以提高纖毛傳輸速率及總有效率。

4 治療腦部疾病

張丹莉［34］發(fā)現(xiàn)四通散（川芎、天麻、冰片、細(xì)辛）塞鼻治療偏頭痛發(fā)作期不僅用藥簡(jiǎn)便、起效更快，而且療效好。莊疆贏［35］發(fā)現(xiàn)缺血性中風(fēng)氣虛血瘀證患者經(jīng)鼻霧化吸入加味補(bǔ)陽(yáng)還五湯的臨床療效及各項(xiàng)評(píng)分量表有明顯改善作用。Li J等［36］研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪鼻腔給藥預(yù)處理腦缺血模型大鼠能增加腦缺血性損傷的耐受性。彭瑾珂［37］臨床研究表明，鼻氧吸入開(kāi)心健腦液不僅能改善阿爾茨海默病患者智能減退、腰膝酸軟、頭暈等癥狀，還可改善患者認(rèn)知功能障礙和提高患者生活能力，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。此外淫羊藿苷脂質(zhì)體經(jīng)鼻給藥治療帕金森病也在研究中［38］。

5 治療呼吸系統(tǒng)疾病

曲敬來(lái)等［39］發(fā)現(xiàn)雙黃連凍干粉劑鼻腔沖洗配合口服中藥治療上氣道咳嗽綜合征效果非常顯著，且具有見(jiàn)效快、療程短、復(fù)發(fā)率低、無(wú)不良反應(yīng)等優(yōu)勢(shì)。每天戴氣管炎保健口罩不少于5h，連續(xù)半個(gè)月對(duì)單純慢性支氣管炎有治療作用。中藥（三子養(yǎng)親湯加味）超聲霧化吸入治療痰瘀阻肺型咳喘能稀釋痰液而易于咳出，療效顯著且無(wú)不良反應(yīng)［40］。此外，在新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的治療中也可加入香囊、中藥熏蒸等以輔助治療［41-42］。

6 預(yù)防調(diào)養(yǎng)

《千金翼方》謂“欲求長(zhǎng)生壽考服諸神藥者……肅齋沐浴熏香”，提到熏香養(yǎng)生。臨床研究表明，中藥香囊預(yù)防流行性感冒可取得良好效果。賀賢麗等［43］用中藥香囊預(yù)防社區(qū)居民感冒取得較好效果。徐芝蘭等［44］用香囊預(yù)防H7N9流感取得較好效果。李立等［45］觀察佩戴香囊對(duì)照流感樣病例發(fā)熱兼見(jiàn)咳嗽2個(gè)月，發(fā)現(xiàn)香囊組癥狀少于對(duì)照組。

7 治療其他疾病

治療冠心病心絞痛加用克心痛滴鼻劑可以降低膽固醇和甘油三酯水平，改善血液流變學(xué)指標(biāo)，提高臨床療效［46］。還有報(bào)道將糯米飯和砂仁末拌勻，搓成花生米大小，外裹紗布塞鼻治療乳腺炎療效頗佳［47］。

8 小 結(jié)

中藥鼻腔給藥具有吸收快，能避開(kāi)肝臟首過(guò)效應(yīng)和BBB，起效迅速，生物利用度高，使用方便等優(yōu)點(diǎn)，而且不同于靜脈、肌注及皮下給藥等有創(chuàng)操作，患者能實(shí)現(xiàn)自我給藥，依從性更好。

鼻腔給藥的臨床應(yīng)用范圍十分廣泛，除局部治療鼻部及鼻鄰近組織疾病外，基于鼻-腦通路研究鼻腔給藥治療腦部疾病，包括腦缺血性疾病、帕金森氏病、阿爾茨海默病、偏頭痛等疾病也是研究熱點(diǎn)。

除了治療作用外，預(yù)防調(diào)養(yǎng)也是鼻腔給藥的一大特色。中藥熏蒸、佩戴香囊等鼻腔給藥防治疾病有效。相信經(jīng)過(guò)不懈的努力，中藥鼻腔給藥會(huì)更加廣泛地用于臨床。