抗血管生成藥物在食管癌靶向藥物治療中的應(yīng)用及治療前景

古米娜·艾合買提，迪力木拉提·買買提，張莉，居來(lái)提·艾尼瓦爾，卡吾力·居買

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000)

0 引言

食管癌在全球的發(fā)病率及死亡率仍較高，據(jù)2018 年全球癌癥統(tǒng)計(jì)食管癌的發(fā)病率和死亡率分居全球癌癥的第 7 位和第 6 位[1]。中國(guó)是食管癌高發(fā)國(guó)家，每年新發(fā)病例約占全球的一半，其在發(fā)病率和死亡率分別位于惡性腫瘤中第 5 位和第 4位[2]，我國(guó)食管癌的病理分型具有鮮明特色，以鱗癌為主[3,4]，不同于歐美國(guó)家。隨著醫(yī)療條件逐步提高，醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展以及早期篩查理念的不斷深入，我國(guó)食管癌的死亡率呈下降趨勢(shì)[5]，但多數(shù)患者確診時(shí)臨床分期較晚，已錯(cuò)失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，導(dǎo)致其預(yù)后及生存質(zhì)量差。對(duì)于不可切除的中晚期食管癌患者而言，藥物治療仍是重要治療手段之一，但由于傳統(tǒng)的化療藥物對(duì)于腫瘤的特異性選擇較低，腫瘤對(duì)其敏感性較差，治療效果有限且不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，對(duì)于患者機(jī)體損傷較明顯，在一定程度上制約了腫瘤控制中的應(yīng)用，在臨床治療上需更安全有效的新型藥物以延長(zhǎng)中晚期食管癌患者生存期，改善并提高其生存質(zhì)量。隨著腫瘤相關(guān)研究的進(jìn)展，臨床醫(yī)學(xué)逐步進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，分子靶向藥物、免疫治療等新興的治療手段在食管癌的精準(zhǔn)治療中得以運(yùn)用。常見(jiàn)的分子靶點(diǎn)有人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER-2)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)等，靶向藥物治療具有精準(zhǔn)性強(qiáng)、毒副作用相對(duì)較少，療效較好等優(yōu)點(diǎn)，在臨床應(yīng)用中，抗血管生成藥物在分子靶向治療中成為一個(gè)重要發(fā)展方向，本文將對(duì)抗血管生成藥物的作用機(jī)制、研究現(xiàn)狀和其在中晚期食管癌的治療應(yīng)用等方面進(jìn)行文獻(xiàn)綜述。

1 腫瘤血管生成及抗血管生成藥的作用機(jī)理

早在1971 年，F(xiàn)olkman[6]提出了腫瘤生長(zhǎng)、分化、轉(zhuǎn)移等需要依賴血管新生，隨著腫瘤基因?qū)W的發(fā)展，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)新生血管生成在食管癌及多種實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。腫瘤血管不僅運(yùn)輸氧氣、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而且為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)提供通道[7]，腫瘤血管生成是由腫瘤血管生成因子的正向調(diào)節(jié)和抗血管生成因子的負(fù)向調(diào)節(jié)相互作用、相互調(diào)控的復(fù)雜過(guò)程[8]。與此同時(shí)，食管癌組織通常處于缺氧狀態(tài)，在缺氧時(shí)腫瘤內(nèi)組織誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子1a (hypoxia inducible factor,HIF-1a)[9]和缺氧誘導(dǎo)因子2a(HIF-2a)來(lái)刺激血管的生成，HIF-1a 可以誘導(dǎo)并激活VEGF,進(jìn)一步結(jié)合并激活了VEGFR,從而激活了VEGF 途徑[10]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是血管生成的主要調(diào)控因子，其對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞起到特異性作用，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移[11], VEGF 蛋白與其受體VEGF-R 的結(jié)合可激活VEGFR 的胞內(nèi)酪氨酸蛋白激酶域，啟動(dòng) VEGF 信號(hào)的傳導(dǎo)，使細(xì)胞增殖與分化得以調(diào)控。多種途徑導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞高水平的促血管生成因子，有助于形成異常的血管網(wǎng)絡(luò)，其特征是血管混亂，不成熟和可滲透，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)灌注不良。由受損的腫瘤灌注產(chǎn)生的低氧微環(huán)境可以促進(jìn)更具侵略性的腫瘤細(xì)胞的發(fā)生，也可以阻礙免疫細(xì)胞的殺傷腫瘤作用。此外，異常的腫瘤灌注還降低了化學(xué)治療藥物的擴(kuò)散和放射療法的效率[13]。為了對(duì)抗這種惡性循環(huán)，抗血管生成藥物逐漸成為抗腫瘤藥物中不可或缺的一部分。針對(duì)VEGF/VEGFR 及其下游信號(hào)通路的抗血管生成藥物的研發(fā)是當(dāng)前腫瘤抗血管生成治療臨床前期研究的熱點(diǎn)。

2 抗血管生成藥物在食管癌中的研究進(jìn)展

2.1 抗VEGF/VEGFR 單克隆抗體

2.1.1 貝伐珠單抗(bevacizumab)

貝伐單抗于2004 年經(jīng)美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)，是目前全世界第一個(gè)被批準(zhǔn)用于抑制血管生長(zhǎng)的單克隆抗體藥物[14]，是一種可與人VEGF-A 的所有亞型結(jié)合的鼠VEGF 單克隆抗體，通過(guò)阻斷VEGF-VEGFR 信號(hào)途徑，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管形成，從而達(dá)到抗血管生成、腫瘤生長(zhǎng)[15]，與此同時(shí)，通過(guò)將畸形的腫瘤血管正?；够熕幬镒饔糜谀[瘤組織。Ku GY[16]等人對(duì)33 例局部晚期食管和胃食管交接部腺癌進(jìn)行了一項(xiàng)II 期單臂研究，貝伐單抗聯(lián)合誘導(dǎo)化療(順鉑/伊立替康)并同時(shí)放療，其結(jié)果在放化療毒副反應(yīng)沒(méi)有明顯增加，但也未達(dá)到良好的治療效果。較高基線VEGF-A 水平與生存改善趨勢(shì)相關(guān)，白玉[17]等人對(duì)160 食管癌患者進(jìn)行了前瞻性研究，對(duì)VEGF 表達(dá)(+)的患者而言貝伐單抗有顯著的治療效果，相反對(duì)缺乏VEGF 表達(dá)的患者，貝伐單抗則沒(méi)有表現(xiàn)出較為客觀的抗腫瘤作用。貝伐單抗在腫瘤臨床治療上也存在很大的局限性。但臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在卵巢癌、惡性膠質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤等眾多實(shí)體瘤中，貝伐單抗僅能改善某些實(shí)體瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存期(progression freesurvival, PFS),不能改善總生存期(overall survival,Os),且偶爾會(huì)發(fā)生致命的副作用，因此不能用于治療這些癌癥。另外，貝伐單抗相關(guān)的毒性作用包括高血壓，VTE，GI 穿孔和TE 瘺管等，一些meta 分析結(jié)果證實(shí)，與單純化療相比，Bevacizumab 導(dǎo)致的致死性不良事件概率更大，且會(huì)增加眼疾患者的風(fēng)險(xiǎn)。

2.1.2 雷莫蘆單抗(ramucirumab involved regimen, RIR)

雷莫盧單抗是一種重組IgG1 單克隆抗體，它高親和力與胞外結(jié)構(gòu)域的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2 (VEGFR-2)結(jié)合，阻斷VEGF 與其受體的結(jié)合，從而達(dá)到抑制腫瘤新生血管生成，減少腫瘤組織的血供，達(dá)到控制腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移等目的[18,19]。近幾年已經(jīng)開(kāi)展了多項(xiàng)關(guān)于含雷莫盧單抗治療晚期實(shí)體瘤的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials RCTs)，2014年雷莫盧單抗經(jīng)FDA 批準(zhǔn)用于進(jìn)展期胃癌或食管胃交界部腺癌的二線治療。FUCHS 等[20]和WILKE 等[21]分別進(jìn)行的RIR 二線治療晚期食管胃交界癌和胃癌的III 期臨床試驗(yàn)，結(jié)果提示患者有總生存的獲益。在一項(xiàng)研究雷莫魯單抗的治療相關(guān)并發(fā)癥的meta 分析結(jié)果顯示，與不含雷莫盧單抗方案相比，在2-3 級(jí)不良反應(yīng)方面，含雷莫盧單抗的方案增加了患者 高 血 壓(RR-3.75,95%Cl:2.83-4.96,P＜0.000 01)、胃 腸 道 穿孔(RR=3.37,95%Cl:1.51-7.54,P-0.003)的發(fā)生率，但并不增加腹瀉、出血/血腫、動(dòng)靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率。這些證實(shí)了VEGF / HER2 抑制劑作為二線單藥治療，可以延長(zhǎng)胃腺癌患者(包含了食管胃交界部腺癌)的OS[22]。但對(duì)于雷莫盧單抗單藥或聯(lián)合放化療治療國(guó)內(nèi)食管癌的研究報(bào)道較少。

2.2 小分子受體酪氨酸激酶抑制劑(Small molecule tyrosine kinase inhibitors, TKIs)

小分子TKI 可與三磷酸腺苷(ATP)競(jìng)爭(zhēng)胞內(nèi)段酪氨酸激酶域競(jìng)的ATP 結(jié)合位點(diǎn)，抑制其磷酸化過(guò)程，阻斷細(xì)胞下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，從而抑制腫瘤血管生成[23]。

2.2.1 舒尼替尼(Sunitinib)

舒尼替尼是一種高選擇性多靶點(diǎn)小分子口服酪氨酸激酶抑制劑，可抑制多種酪氨酸激酶受體，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)、FNS 樣酪氨酸激酶( FLT 3)、抑制干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(KT)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)等多種酪氨酸激酶受體[24]，具有抗腫瘤血管生成和抗腫瘤細(xì)胞增殖等多種生物學(xué)活性[25,26]，自2006 年被美國(guó)食品與藥品管理局(Food And Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)上市。主要用于臨床上晚期腎細(xì)胞癌、對(duì)伊馬替尼耐藥和(或)治療失敗的胃腸道間質(zhì)瘤的治療。在一項(xiàng)探討舒尼替尼對(duì)食管癌細(xì)胞的放射敏感性的研究中[27]，對(duì)離體的食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)細(xì)胞株在照射前24 小時(shí)給予舒尼替尼治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其能有效地致敏ESCC 細(xì)胞，致敏率為1.13-1.72。此外，舒尼替尼可增加輻射誘導(dǎo)的DNA 雙鏈斷裂，促進(jìn)ESCC 細(xì)胞凋亡，并誘導(dǎo)G2/M 期阻滯。放射增敏伴隨著細(xì)胞凋亡的增強(qiáng)，并受細(xì)胞凋亡的內(nèi)在途徑調(diào)控。在C Wu 等人[28]的一項(xiàng)關(guān)于舒尼替尼在食管癌和胃癌癥復(fù)發(fā)/難治患者中的II 期研究結(jié)果提示舒尼替尼具有良好的耐受性，但僅對(duì)部分患者有益，在此次研究中首次報(bào)道了補(bǔ)體因子B(CFB)差異表達(dá)作為實(shí)體瘤中抗血管生成療法療效的潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)，并且有可能在抗VEGF 藥物的未來(lái)試驗(yàn)中進(jìn)行進(jìn)一步的研究?；€血清VEGF-A 和VEGF-C 的水平變化具有作為臨床獲益的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)潛質(zhì)，對(duì)未來(lái)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)具有重大的潛在影響。在另一些由A. M. Horgant 團(tuán)隊(duì)[29]關(guān)于治療后輔以舒尼替尼的II 期研究中，36 例接受舒尼替尼治療的患者中位生存期為35 個(gè)月，2 年存活概率為68%。對(duì)照組中，中位生存期為36 個(gè)月，2 年生存期為67%，沒(méi)有跡象表明與三聯(lián)療法相比有額外的好處，且耐受性差，16 名(39%)患者因復(fù)發(fā)而停藥，12 名(33%)患者因毒性停用，3 名(8%)患者要求停止治療，Bin Zhao 等人[30]在一項(xiàng)關(guān)于舒尼替尼給藥與致命不良事件(FAE)之間的關(guān)聯(lián)meta 分析中發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致FAE 的最常見(jiàn)原因是出血(26.9%)，而舒尼替尼的使用與實(shí)體瘤患者發(fā)生FAE 的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

2.2.2 索拉菲尼(sorafenib)

索拉非尼是一種多激酶抑制劑目標(biāo)的多個(gè)的RTKs 包括：VEGFR-2，PDGFR，RET，F(xiàn)LT3 和RAF1[31,32]。Yelena Y.J 團(tuán)隊(duì)[33]為確定索拉非尼在難治性食管和GE 交界性腫瘤中的單藥活性進(jìn)行了一項(xiàng)II 期試驗(yàn)，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果提PFS 為3.6 個(gè)月，OS 為9.7 個(gè)月，認(rèn)為索拉非尼療法主要具有抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，對(duì)于穩(wěn)定期的腫瘤療效更佳。Weijing Sun[34]等人完成了另一項(xiàng)關(guān)于索拉非尼、多西他賽和順鉑聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性或晚期食胃管交界部腺癌或胃腺癌患者的療效和毒性的II 期臨床研究，在44名研究對(duì)象中，有18 名表現(xiàn)出部分反應(yīng)(41%；90%CI，28%至54%)。中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.8 個(gè)月(90%CI5.4-7.4 個(gè)月)。中位總生存期為13.6 個(gè)月(90%CI8.6-16.1 個(gè)月)。該方案的主要并發(fā)癥是中性粒細(xì)胞減少(在64%的患者中達(dá)到3 至4 級(jí)),該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為此方案具有可觀的療效和可接受的并發(fā)癥，建議索拉非尼可聯(lián)合化療進(jìn)行抗腫瘤治療。

2.2.3 阿帕替尼(apatinib)

阿帕替尼是一種新型小分子VEGFR-2 口服的阻斷劑，受體TKI 選擇性、結(jié)合親和力大于其他的靶向藥物[35,36],并且還能抑制MAC-RET 融合基因[37]。阿帕替尼具有廣泛的抗腫瘤活性[38],目前阿帕替尼已被批準(zhǔn)單藥推薦用于晚期胃癌的三線治療，同時(shí)也在多種實(shí)體瘤治療中不斷地進(jìn)行探索[39]。2017 年的一項(xiàng)研究報(bào)告[40]指出阿帕替尼對(duì)晚期食道鱗狀細(xì)胞癌有效。在62 位每天服用500 mg 劑量的患者中，有15 位患者出現(xiàn)PR，31 位患者達(dá)到了SD，其緩解率為24.2%，疾病控制率為74.2%。PFS 和OS 的中位數(shù)分別為3.8 和7.0 個(gè)月。與二線化療相比，阿帕替尼對(duì)晚期ESCC 有更好的干預(yù)效果。Li J.Qin 團(tuán)隊(duì)[41]進(jìn)行了雙盲隨機(jī)II 期研究，在144 例中國(guó)轉(zhuǎn)移性或晚期胃癌或胃食管連接癌患者中，對(duì)照組(對(duì)安慰劑+每日一次850 mg 阿帕替尼)與實(shí)驗(yàn)組(每日兩次阿帕替尼 425 mg)在三線治療中進(jìn)行了研究。據(jù)此次檢索發(fā)現(xiàn)，這是第一個(gè)證明TKI 能改善OS和PFS 的研究，也是第一個(gè)在三線治療中顯示兩種劑量的OS中值PFS 和ORR 均值得到改善的研究。該團(tuán)隊(duì)的另一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究中[41]，273 例二線及以上化療失敗后的晚期食管胃交界部腺癌或胃癌患者被隨機(jī)分為阿帕替尼組和安慰劑對(duì)照組，兩組的mOS 分別為6.5 個(gè)月和4.7 個(gè)月(P=0.0149)，mPFS 分別為2.6 個(gè)月和1.8 個(gè)月，亦得到較為可觀的結(jié)果。針對(duì)阿帕替尼治療多種腫瘤的Ⅱ或Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。北京腫瘤醫(yī)院張曉東團(tuán)隊(duì)的研究人員啟動(dòng)了II 期研究(ClinicalTrial.gov 標(biāo)識(shí)符NCT03251417)，以探討伊立替康和阿帕替尼聯(lián)合治療在一線化療或放化療中失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性ESCC 患者的療效和安全性，其結(jié)果值得期待。然而聯(lián)合放療治療食管癌的相關(guān)研究目前報(bào)道較少。

2.2.4 安羅替尼(anlotinib)

安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的一種新型的多靶酪氨酸激酶抑制劑，旨在主要抑制VEGFR2 / 3，F(xiàn)GFR1-4，PDGFRα/β，c-Kit和Ret[43]。2019 年在我國(guó)食管癌放療指南[44]中，安羅替尼在食管鱗癌抗血管治療中獲得推薦，Jing Huang 等人[45]在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心(中國(guó)13 個(gè)中心)、安慰劑平行對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT02649361)，主要評(píng)估安羅替尼作為單藥治療在化療后進(jìn)展的食管鱗癌患者的療效(PTS)及安全性，其結(jié)果提示安羅替尼組中位PFS 為3.0 個(gè)月，安慰劑組為1.4 個(gè)月，疾病控制率(Disease control rate,DCR)分別為64%和18%(P＜0.0001)。安羅替尼改善了PFS 和DCR，安全性可控。邵嵐團(tuán)隊(duì)[46]的回顧性研究中得到安羅替尼治療的ORR 為9.1%，DCR 為77.3%，中位PFS 為4.43 個(gè)月，認(rèn)為安羅替尼治療復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌有效，患者耐受性好，不良反應(yīng)少。張學(xué)文[47]在安羅替尼聯(lián)合放療治療晚期不可切除食管癌的臨床研究也發(fā)現(xiàn)其可提升臨床療效，進(jìn)而降低患者死亡率。藏元生團(tuán)隊(duì)對(duì)于安羅替尼與特瑞普利單抗聯(lián)合使用作為一線治療在晚期食管胃交界癌或胃癌中療效和安全性的一項(xiàng)單臂，單中心的II 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT04278222)，其結(jié)果值得期待。

2.3 血管內(nèi)皮抑素(Endostatin，ES)

O'Rellyt 等[48]首先發(fā)現(xiàn)一種對(duì)腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞有特異性生長(zhǎng)抑制作用的蛋白質(zhì)，將其命名為血管內(nèi)皮抑素。血管內(nèi)皮抑素是一種內(nèi)源性的抗腫瘤血管生成因子，特異性地作用于內(nèi)皮細(xì)胞，尤其是微血管的內(nèi)皮細(xì)胞，ES 能夠阻斷VEGF 誘導(dǎo)的VEGFR-22 受體型酪氨酸激酶活化和下游事件，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移[49]。

恩度?(重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液)是在2000 年由我國(guó)羅永章教授團(tuán)隊(duì)[50]利用大腸桿菌將重組人內(nèi)皮抑素表達(dá)，并在內(nèi)皮抑素的N 端加了9 個(gè)氨基酸。是一種廣譜的抗血管生成分子靶向物，研究[51]表明其能通過(guò)抑制腫瘤形成過(guò)程的病理性血管生成及抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，從而達(dá)到抗腫瘤作用。趙意等人[52]在探討恩度聯(lián)合紫杉醇+順鉑(TP)方案對(duì)食管癌細(xì)胞的抑制協(xié)同作用時(shí)發(fā)現(xiàn)恩度聯(lián)合TP 組能明顯抑制食管癌移植瘤的生長(zhǎng)，腫瘤體積、重量 (P＜0.05);且食管癌細(xì)胞凋亡率、Bax 表達(dá)高于其他組(P＜0.05),抗凋亡蛋白Bcl-2 表達(dá)低于其他組(P＜0.05)從而驗(yàn)證恩度聯(lián)合TP 方案能明顯抑制食管癌細(xì)胞及移植瘤的生長(zhǎng)。孫志強(qiáng)等[53]在探討重組人血管內(nèi)皮抑素對(duì)食管癌細(xì)胞的放射增敏作用及其機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)rhES 對(duì)體外食管癌細(xì)胞具有明顯的輻射增敏作用，其機(jī)制與其抑制細(xì)胞HIF-1α、VEGF 蛋白表達(dá)以及對(duì)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因bax 的表達(dá)調(diào)控、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。勝照杰等[54]在觀察恩度聯(lián)合三維適形放療治療老年性III 期食管癌的近期療效中發(fā)現(xiàn)恩度與三維適形放療聯(lián)合應(yīng)用，能明提高治療老年晚期食管癌的中位生存期，且安全性較好。Zhong[55]等人的研究中對(duì)于38 例無(wú)法切除但沒(méi)有全身性食管轉(zhuǎn)移性食管鱗癌(T4 或IVA 期)患者的同步放化療治療中，以有無(wú)使用內(nèi)皮抑素分組，CRT+內(nèi)皮抑素組的中位生存時(shí)間高于單純CRT 組(18.2 個(gè)月VS 11.6 個(gè)月)，CRT+內(nèi)皮抑素組的1 年和3 年OS 率也高于單純CRT 組(分別為72.0%和32.0% VS50.0%和22%)。內(nèi)皮抑素并未增加與治療有關(guān)的并發(fā)癥。劉鶯[56]等人在研究恩度(YH-16)聯(lián)合多西紫杉醇(DOC)和順鉑(DDP)一線治療晚期食管鱗癌的療效及不良反應(yīng)中，卻未發(fā)現(xiàn)恩度聯(lián)合多西紫杉醇和順鉑一線治療晚期食管鱗癌延長(zhǎng)TTP 及OS 的證據(jù)。

3 總結(jié)與展望

食管癌惡性程度高、總體預(yù)后較差，對(duì)于放化療的敏感度低，隨著近年來(lái)基因靶向藥物的進(jìn)展，新型藥物不斷研發(fā)，多種治療手段聯(lián)合使用有望為食管癌患者帶來(lái)預(yù)后的改善。其中抗血管生成為重要的一個(gè)突破點(diǎn)，不但能改善腫瘤組織的乏氧狀態(tài)，改善腫瘤異常化血管，還可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的放射敏感性，與此同時(shí)亦可以抑制疾病的進(jìn)展演化。然而，如上文所述，對(duì)于治療效果及安全性的研究結(jié)論存在著不一致，抗血管藥物是否會(huì)增加治療并發(fā)癥、是否能真實(shí)的改善預(yù)后仍需要優(yōu)質(zhì)的研究來(lái)進(jìn)一步去驗(yàn)證。與此同時(shí)，對(duì)于藥物劑量的把控、優(yōu)勢(shì)人群的選擇，治療手段最優(yōu)化整合等均是在未來(lái)研究中不可或缺的一部分。再者，我國(guó)食管癌分布具有一定地域特點(diǎn)，因此還需要更多基礎(chǔ)型、臨床型研究以進(jìn)一步探索符合我國(guó)人群的個(gè)體化治療方案也是重要工作之一。