胃癌細(xì)胞增殖機(jī)制的研究進(jìn)展

趙晨昕，王志剛，楊霞

(天水市中醫(yī)醫(yī)院，甘肅 天水 741000)

0 引言

胃癌是消化道腫瘤的常見腫瘤。據(jù)全球統(tǒng)計，2018 年2200 萬例新發(fā)感染引起的癌癥中僅中國占比35%，其中42%是由于幽門螺桿菌(HP)感染[1]。胃癌的發(fā)生發(fā)展與信號通路密切相關(guān)，但是在過去的幾十年中，研究似乎主要集中在僅針對單一路徑上，因此忽略了與整個過程相關(guān)的信令串?dāng)_網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的巨大復(fù)雜性。因此，探索信號級聯(lián)的交叉調(diào)節(jié)將提供對系統(tǒng)中信息傳導(dǎo)的更全面的理解。因此，鑒定和闡明介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑內(nèi)的串?dāng)_的關(guān)鍵分子將為設(shè)計更有效的癌癥治療方案提供新的機(jī)會。本為以胃癌為例，綜述胃癌的增殖與信號通路的研究進(jìn)展，為胃癌的藥物研究提供思路。

1 PI3K/Akt 信號通路

PI3K 是PI3K/Akt 信號通路中最重要的分子，其可磷酸化細(xì)胞膜上磷脂酰肌醇，被磷酸化的磷脂酰肌醇為許多蛋白激酶提供錨定點(diǎn)，活化的蛋白質(zhì)激酶可進(jìn)一步激活下游信號分子，其中Akt 是下游信號中的一個分子。Akt 的活化能夠促進(jìn)細(xì)胞的生長增殖及存活[2,3]。Wang Q 等[4]使用生物信息學(xué)和抑制劑處理的機(jī)制探索表明，PI3K / AKT / mTOR 信號傳導(dǎo)可能與CLEC5A 介導(dǎo)的胃癌發(fā)生有關(guān)。此外，PIK3AP1 激活了胃癌中的Akt 磷酸化，PIK3AP1 表達(dá)與p21 的蛋白質(zhì)表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，而與GC 細(xì)胞中CDK4，CDK6 和CyclinD1 的蛋白質(zhì)表達(dá)呈正相關(guān)[5]，從而促進(jìn)了胃癌細(xì)胞的增殖。

2 Wnt/β-catenin 信號通路

在經(jīng)典的Wnt/β-catenin 中β-catenin 在細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞核中的富集與降解是該條信號通路激活與否的關(guān)鍵事件。當(dāng)Wnt與細(xì)胞膜表面Frizzled 和LPR 結(jié)合，磷酸化β-catenin 復(fù)合物中Axin 釋放β-catenin 進(jìn)入細(xì)胞核與轉(zhuǎn)錄因子TCF 結(jié)合激活下游靶基因的表達(dá)。而非經(jīng)典途徑具有Ca2+響應(yīng)性，并導(dǎo)致Rho相關(guān)蛋白激酶(ROCK)和c-Jun N 端激酶(JNK)介導(dǎo)的細(xì)胞骨架重排以及目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄激活。不同的Wnt 信號對細(xì)胞的增殖具有不同的作用。Wen[6]通過無標(biāo)記的定量蛋白組學(xué)研究了NCI N87、MKN 45、MKN28、BGC823、MGC803 和SGC7901六個胃癌細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)在MKN 45 及NCI N87 中Wnt3α、FZD6及CTNNB1 增加，GSK-3β減少，促進(jìn)了細(xì)胞的增殖和侵襲，通過Wnt/β-catenin 抑制劑抑制Wnt/β-catenin 途徑，降低了細(xì)胞的增殖和侵襲。同時，Wang[7]研究表明胃癌中Wnt3 的上調(diào)能夠誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞的增殖、遷移并抑制癌細(xì)胞的凋亡。莫麗[8]證實(shí)了抑制Wnt3 的表達(dá)能夠抑制胃癌細(xì)胞的增殖侵襲能力。但是，Wnt7α在不同的腫瘤類型中通過激活經(jīng)典和非經(jīng)典wnt/β-catenin 信號通路扮演者抑瘤和促瘤截然不同的作用。而在胃癌中，王淑坤[9]采用實(shí)時熒光定量PCR 技術(shù)及Western blot技術(shù)檢測胃癌組織中Wnt7αmRNA 及蛋白的表達(dá)變化發(fā)現(xiàn)，Wnt7α的高表達(dá)對SGC7901 細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲有明顯的抑制作用，而低表達(dá)Wnt7α的胃癌瘤體體積大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高。

3 Hedgehog 信號通路

HH 信號通路有Ptc 及Smo 兩種跨膜蛋白受體，Ptc 主要在細(xì)胞膜富集，Smo 存在于細(xì)胞內(nèi)的膜泡上。Gli(Gli1/2，Gli3 是轉(zhuǎn)錄阻遏物)的完整性與否是該信號通路能否被激活的關(guān)鍵蛋白。無HH 信號時，Gli 被Fu 及Cos2 磷酸化水解為GliR，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)抑制下游基因的表達(dá)。存在HH 信號時，Ptc 被降解，對Smo 的抑制作用被消除，使得Smo 轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜上被PKA 及CK1 磷酸化，被磷酸化的Smo 磷酸化Fu 及Cos2，使Gli從微管上解離，以全長的形式進(jìn)入細(xì)胞核與轉(zhuǎn)錄激活子CREB結(jié)合蛋白結(jié)合，并結(jié)合到靶基因一段保守序列5’-TGG GTG GTC-3’上，開啟靶基因(Ptch1 及細(xì)胞增殖調(diào)控的相關(guān)CylinD、CylinE、Myc、P21 及自身Gli 等基因)的表達(dá)[10-13]。雖然經(jīng)典路徑遵循所討論的Ptch1-Smo-Gli 軸，但非經(jīng)典路徑卻獨(dú)立于Smo，允許Gli1/2 轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核以使其作為轉(zhuǎn)錄因子的活性的任何途徑均歸類為非經(jīng)典途徑。這些可能是由諸如KRASMAPK / ERK，TGF-β，IGF，PI3K-AKT，TNF-α誘導(dǎo)的mTOR / S6K1、EGFR、Notch 以及hSNF5(也稱為SMARCB1，被稱為染色質(zhì)重塑的調(diào)節(jié)劑)激活[14,15]。胃癌腫瘤標(biāo)本免疫組織化學(xué)顯示Gli1 陽性為57.8%(59/101)，SHH 染色為71.3%(72/101)，Gli與SHH 的過表達(dá)與腫瘤的大小、侵襲力及低分化有關(guān)[16]。

4 JAK-STAT 信號通路

STAT 蛋白是JAK-STAT 信號通路中調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖、炎癥和凋亡的重要轉(zhuǎn)錄因子，這一級聯(lián)受到三類主要負(fù)調(diào)控因子，蛋白質(zhì)酪酸激酶(PTP)、細(xì)胞因子信號抑制物(SOCS)和活化STAT 蛋白抑制劑(PIAS)。負(fù)調(diào)控因子水平降低，該通路被異常激活與多種病理有關(guān)，包括免疫系統(tǒng)紊亂和癌癥的發(fā)生[17]。各種體內(nèi)體外實(shí)驗證明JAK-STAT 信號失調(diào)發(fā)生在血液腫瘤及各種實(shí)體瘤中。許多研究表明JAK-STAT 信號失調(diào)參與了胃癌的發(fā)生發(fā)展[18,19]。Woo[20]等對285 例胃癌標(biāo)本進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析，研究了STAT3 與細(xì)胞周期蛋白D1、P21、P27、缺氧誘導(dǎo)因子-1α和血管內(nèi)皮生長因子的關(guān)系，證實(shí)了STAT3的激活是胃癌發(fā)生的早期事件，與胃癌細(xì)胞的增殖及血管的生成密切相關(guān)。Wu[21]等研究了胃癌細(xì)胞系(HGC27，SGC790和BGC823)蛋白質(zhì)酪酸磷酸酶、mRNA 及STAT3 的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，胃癌中蛋白質(zhì)酪酸磷酸酶及mRNA 表達(dá)下調(diào)，STAT3 活性增加，顯著促進(jìn)了胃癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移。盡管STAT3 的激活能夠刺激腫瘤的生長，然而，最新研究表明IL-21 通過激活STAT1 而產(chǎn)生IFNγ發(fā)揮抗腫瘤作用，抑制STAT1 的激活和INFγ的產(chǎn)生能夠促進(jìn)腫瘤的生長[22]。由于腫瘤微環(huán)境存在細(xì)胞因子及生長因子，因此會產(chǎn)生大量的STAT3 因子，較少的STAT5 因子[23]，該途徑介導(dǎo)癌細(xì)胞多種細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，主要促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和新陳代謝。此外，STAT3 作為細(xì)胞調(diào)節(jié)的中心蛋白之一，其與EGFR[24]、RAS-RAF-MPKA[25]、Src[26]、Wnt[27]、cMET[28]和TGF-β[29]信號途徑相互作用，促進(jìn)癌癥的生長。

5 TGF-β 信號通路

經(jīng)典的TGF-β信號通路依賴于Smad 蛋白家族，Smads 被細(xì)胞表面具有活性的TGF-β1 受體磷酸化。其中Smad2/3/5/8介導(dǎo)該通路的激活，Smad4 充當(dāng)輔助因子與激活的Smad 分子形成復(fù)合物移位至細(xì)胞核調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄[30]。Smad7 可通過TβR1和Rsmads 相互作用抑制TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。此外，Smad 泛素調(diào)節(jié)因子介導(dǎo)TβR1 降解動態(tài)調(diào)節(jié)TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[31,32]。TβRs 還可激活非Smad 依賴性分子，包括P38，c-Jun 氨基末端激酶(JNK)、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)及NF-κB 介導(dǎo)的有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路[33]，非Smad 依賴途徑與Smad 依賴途徑共同調(diào)節(jié)TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性。該通路的負(fù)調(diào)控因子有磷酸酶和張力蛋白同源物(PTEN)、蛋白質(zhì)磷酸酶鎂1A(PPM1A)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白7(BMP7)、SMAD7 以及骨形態(tài)發(fā)生蛋白和激活素膜結(jié)合抑制劑(BAMBI)[34]。有臨床試驗證明胃癌患者體內(nèi)TGF-β表達(dá)水平較正常人高[35]。Tang J 等[36]研究發(fā)現(xiàn)胃癌細(xì)胞通過調(diào)節(jié)TGF-β/上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)促進(jìn)自身生長轉(zhuǎn)移，骨形態(tài)發(fā)生蛋白和激活素膜結(jié)合抑制劑的過表達(dá)下調(diào)了編碼TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途經(jīng)區(qū)域的DNA 甲基化，從而抑制了胃癌的增殖和轉(zhuǎn)移。Ouyang S 等[37]研究表明轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)誘導(dǎo)了GC 細(xì)胞中同源蛋白Bapx1 表達(dá)和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，而下調(diào)的Bapx1 逆轉(zhuǎn)了TGF-β誘導(dǎo)的胃癌增殖、侵襲和遷移。同樣，Wang 等[38]也證實(shí)了MFAP2 促進(jìn)了GC 細(xì)胞的增殖，遷移，侵襲和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)表型，其機(jī)制通過激活TGF-β/ SMAD2 / 3 信號通路來調(diào)節(jié)GC 細(xì)胞的EMT。有研究表明Smad4 的單倍體缺失會引發(fā)小鼠胃息肉病和胃癌[39,40]，而尚未有充分證據(jù)證明Smad2 及Smad3 在胃癌中突變，可能因為40%的人胃癌組織中Smad3 表達(dá)較低甚至無法檢測有關(guān)[41]。

6 Notch 信號通路

Notch 信號發(fā)生在接觸的細(xì)胞中，一個細(xì)胞在其表面顯示跨膜Notch 特異性配體(Delta 型配體和鋸齒狀)，而另一個細(xì)胞則顯示跨膜Notch 受體[42]。該相互作用是由Notch 受體在配體接觸后的兩個隨后的裂解事件介導(dǎo)的，兩者均由重要的蛋白酶介導(dǎo)。第一次切割是由ADAM(一種整合素金屬蛋白酶)酶(ADAM 10 或 ADAM 17)(也稱為TACE-腫瘤壞死因子-α轉(zhuǎn)化酶)，從而切割出Notch 細(xì)胞外域(NECD)；第二個裂解事件是由γ分泌酶介導(dǎo)的，該酶裂解并釋放Notch 細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(NICD)，然后直接轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中以激活Notch 靶基因的轉(zhuǎn)錄。Notch 信號級聯(lián)中也存在規(guī)范和非規(guī)范途徑。已經(jīng)表征了五個典型的Notch 配體-Delta 樣配體1、2、3 和4(DLL1，DLL2，DLL3 和DLL4)以 及Jagged1 和Jagged2。此外，目 前有四個Notch 受體旁系同源物-Notch1，Notch2，Notch3 和Notch4。顯然，Notch 途徑是復(fù)雜且功能多樣-不同的細(xì)胞可以表達(dá)不同的Notch 受體和配體。Notch 的非規(guī)范途徑可能與癌癥的發(fā)展和維持有關(guān)[43]。Chung W C 等[44]揭示了在Kras 驅(qū)動的胃腫瘤發(fā)生過程中Notch 信號和Mist1 表達(dá)的下調(diào)，并提示Notch 在這方面具有抑癌作用。

7 NF-κB 信號通路

核因子κB(NF-κB)家族包括5 個亞型：Rel、P65、RelB、P50 及P52，其中Rel、P65 及RelB 有共同轉(zhuǎn)錄激活區(qū)[45]，P50及P52 有共同的轉(zhuǎn)錄抑制區(qū)。NF-κB 是介導(dǎo)細(xì)胞活化，增殖，存活和效應(yīng)子功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，IκB 激酶(IKK)復(fù)合體將這些轉(zhuǎn)錄因子與受體連接，IKK 復(fù)合物包含NEMO(IKKγ)和其他兩個IKK(KKα、IKKβ)[46]。激活I(lǐng)KK 復(fù)合物后，IKK2 主要磷酸化NF-κB 抑制劑(IκBα，IκBβ和IκBε)，后者在多泛素化后被蛋白酶體降解[47]。抑制劑的降解可以使NF-κB 發(fā)生核轉(zhuǎn)運(yùn)，并調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。NF-κB 的靶基因非常廣泛，包括促凋亡因子(Bax、死亡受體Fas、P5、癌蛋白-myc 等)、抑凋亡因子(Bcl-2、Bcl-Xl、TNF-α等)、細(xì)胞周期控制因子(周期素D1、周期素D2、周期素D3 等)、生長因子、黏附分子、促轉(zhuǎn)移因子和促血管生成因子。因此NF-κB 的激活不是單純的促進(jìn)或者抑制，而是雙向調(diào)節(jié)。例如，活化的NF-κB 在細(xì)胞核內(nèi)與cyclinD1 基因啟動子NF-κB 位點(diǎn)結(jié)合，激活cyclinD1 的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)細(xì)胞G1/S 期進(jìn)程[48]；可下調(diào)生長抑制和DNA 損傷誘導(dǎo)基因45，恢復(fù)cyclinD1 活性，促進(jìn)細(xì)胞通過G2/M 檢驗點(diǎn)，促進(jìn)細(xì)胞增殖。但是，當(dāng)NF-κB 家族成員c-Rel 在細(xì)胞中高表達(dá)時，c-Rel 可與CDK2 的調(diào)節(jié)亞基cyclinE 結(jié)合并同時抑制CDK2和NF-κB 的活性，細(xì)胞周期就被阻滯在G1/S 期。細(xì)胞周期功能的紊亂，特別是細(xì)胞周期檢驗點(diǎn)功能的缺陷，是細(xì)胞失控性增殖的生物學(xué)基礎(chǔ)，而細(xì)胞的失控性增殖，對腫瘤的發(fā)展起到了有力的推動作用。諸多研究表明[49]細(xì)胞的失控性增殖與NF-κB 信號途經(jīng)的異常轉(zhuǎn)導(dǎo)密切相關(guān)，在癌癥中經(jīng)常被激活，并廣泛調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的增殖。Xu Y H 等[50]發(fā)現(xiàn)IFN-γ通過整聯(lián)蛋白β3 促進(jìn)p65 和IκBα的磷酸化，激活NF-κB 通路，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖、遷移并抑制凋亡。

8 各通路之間串?dāng)_對胃癌增殖的影響

到目前為止，已知Wnt 和HH 信號互相串?dāng)_主要通過HH轉(zhuǎn)錄因子Gli1 誘導(dǎo)的內(nèi)源性分泌型卷曲相關(guān)蛋白1(sFRP1)介導(dǎo)的。sFRP1 是Wnt 的負(fù)調(diào)控因子，因為它通過Wnt 蛋白選擇性非共價結(jié)合抑制Wnt 信號的級聯(lián)反應(yīng)[51]。HH 上調(diào)sFRP1抑制Wnt 信號，從而抑制β-catenin 的轉(zhuǎn)錄活性。據(jù)此，可以推斷Wnt 是HH 的下游信號級聯(lián)。Gli1 的過表達(dá)會抑制Gli3R mRNA、Wnt、SHH、SFRP1 及snail 的轉(zhuǎn)錄。

Gli1 誘導(dǎo)snail 的表達(dá)，snail 與β-catenin 相互作用并刺激其轉(zhuǎn)錄活性[52]。Gli1 的靶蛋白是Wnt2b，Wnt4 和Wnt7b[53]。Gli1 還可以上調(diào)Shh 的表達(dá)，Shh 的分泌以旁分泌方式作用于周圍的基質(zhì)細(xì)胞?；|(zhì)細(xì)胞在對Shh 作出反應(yīng)時會增加Foxf1和Foxf2 的表達(dá)，進(jìn)而抑制Wnt5a 的間質(zhì)表達(dá)并導(dǎo)致β-連環(huán)蛋白的抑制[54]。與HH 途徑一樣，Notch 途徑也通過酶和信使分子與Wnt 途徑串?dāng)_。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Wnt 靶基因如CD44 的表達(dá)先于Notch 特異性靶基因如Hes-1 的表達(dá)。研究胃泌素釋放肽前體對Notch 途徑作用機(jī)理的實(shí)驗表明[55]，β-catenin/ TCF-4 級聯(lián)發(fā)生在胃泌素釋放肽前體的下游，并可以通過調(diào)控Jagged-1刺激Notch 信號通路。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，Notch 的激活通過不明機(jī)制對Wnt 信號維持了積極的作用。胃泌素前體激活這兩個途徑對于通過破壞增殖與分化/凋亡之間的精細(xì)調(diào)節(jié)的致癌作用至關(guān)重要。IL-6 是NF-κB 和JAK/STAT 信號途經(jīng)串?dāng)_分子，NF-κB1 的缺失致STAT1、STAT3 mRNA 的表達(dá)增加，促進(jìn)了胃癌的發(fā)生，而STAT3 等位基因的缺失雖然能夠減輕NF-KB1缺失的小鼠胃炎病理情況，但不能阻止胃癌病理的發(fā)生，STAT1的等位基因缺失對胃癌的病理不產(chǎn)生任何影響，NF-κB1 的丟失與STAT 的異常激活具有協(xié)同作用，共同促進(jìn)了胃炎及胃癌的發(fā)生[56]。串聯(lián)的直接證據(jù)顯示抑制p-STAT3 /NF-κB(p65和p50)和Bcl-2，能夠增強(qiáng)類黃酮(TXN)對5-FU 耐藥的胃癌細(xì)胞抗腫瘤作用[57]。遺憾的是，關(guān)于其他信號通路串聯(lián)的機(jī)制在胃癌中報道極少，但已證實(shí)了在其他癌癥中的串聯(lián)，如PI3K / AKT 途徑在EGFR 和SHH 誘導(dǎo)的Hh 信號傳導(dǎo)中起重要作用，并且PI3K / Akt 和MEK / ERK 途徑均在Gli1 水平上與Hh 協(xié)同作用，以促進(jìn)食管癌細(xì)胞的增殖和存活。在食管癌的第二種模型中，激活的mTOR / S6K1 被證明可以使Gli1 磷酸化，從而使其從SUFU 中釋放出來，從而激活Gli1 靶基因并增強(qiáng)致癌作用[58]。

9 小結(jié)

對各種信號通路的機(jī)理研究一次又一次地表明，它們并不是獨(dú)立運(yùn)行的，而是通過串?dāng)_共同發(fā)揮作用，并在細(xì)胞內(nèi)形成一個復(fù)雜的“信號網(wǎng)絡(luò)”。這不僅可以同時介導(dǎo)多種細(xì)胞功能，而且還有助于組織內(nèi)細(xì)胞多樣性的增加，這在胚胎發(fā)生和組織維持過程中必不可少，并且有時可導(dǎo)致惡性腫瘤期間干細(xì)胞的生長和維持。以Wnt 途徑為例進(jìn)行說明，Wnt 由HH 通過sFRP1 進(jìn)行調(diào)節(jié)，其下游組件Gli1 通過Snail 和Foxf1 和Foxf2以及通過調(diào)節(jié)APC 進(jìn)行調(diào)節(jié)。另一方面，Wnt 通過GSK-3β、K1α和轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物CRD-BP 調(diào)節(jié)HH。Wnt 還通過上調(diào)Hes-1 來調(diào)節(jié)Notch。它也可以通過CTNN B1 或其他方式調(diào)節(jié)Notch 途徑，并通過β-catenin 激活Jagged 1。Notch 通過其轉(zhuǎn)錄共激活因子Maml1 和Pygo-2 調(diào)節(jié)Wnt。所有這些串?dāng)_途徑都被認(rèn)為是惡性細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的原因。

隨著逐漸闡明不同發(fā)展途徑在癌干細(xì)胞群的發(fā)生和維持以及腫瘤復(fù)發(fā)中所起的作用，已經(jīng)測試了許多分子作為候選藥物，每種分子均靶向級聯(lián)反應(yīng)的主要介體。一些眾所周知的是針對Notch 途徑的γ-分泌酶抑制劑(例如RO4929097)和抗DLL 單克隆抗體，靶向 Hedgehog 途徑的SMO 抑制劑(例如貝伐單抗)和抑制Hedgehog 的藥物。β-連環(huán)蛋白的活性(例如塞來昔布)和抗毛躁抗體(例如OMP-54F28)針對Wnt途徑[59,60]。它們中的大多數(shù)已獲得成功，但是，在許多情況下，干細(xì)胞群體得以幸存或發(fā)生了腫瘤復(fù)發(fā)，并且在臨床試驗中將這些藥物與其他藥物聯(lián)合給藥顯示沒有更好的結(jié)果[61]，即推測結(jié)果表明它們要么沒有任何協(xié)同作用或累加作用，要么轉(zhuǎn)化的細(xì)胞已對途徑抑制劑產(chǎn)生抗藥性。聯(lián)合療法的目的是除了提供最佳的治療性抗癌益處外，還可能降低耐藥性。與之相比，它可通過同時靶向關(guān)鍵途徑的單藥治療策略以提高治療效果，協(xié)同或累加效益[62]。

10 展望

信號通路的串?dāng)_有力地增加了外部刺激如何引起細(xì)胞反應(yīng)的復(fù)雜性，從而給正在研究的藥物帶來了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。因此，通過鑒定和靶向通過不同信號途徑參與串?dāng)_的關(guān)鍵酶和分子，也可以提高單一療法的功效。當(dāng)串?dāng)_信號通路以上下游相關(guān)的方式并在特定疾病背景下被視為網(wǎng)絡(luò)時，可以有效抑制腫瘤的生長。如上所述的Wnt 途徑是主要的發(fā)育途徑，對多種癌癥類型的癌癥干細(xì)胞的出現(xiàn)和維持具有影響。正在開展研究，以鑒定Wnt 途徑與其他兩個主要調(diào)控發(fā)育途徑HH 和Notch 的串?dāng)_點(diǎn)。此外，闡明了各種非經(jīng)典途徑在癌癥發(fā)展中的作用后，可以設(shè)想出更多的靶標(biāo)來對抗這種疾病。消除癌癥干細(xì)胞的工作具有廣闊的未來前景，因為一旦消除了惡性腫瘤，復(fù)發(fā)的機(jī)會就很小。因此，從某種意義上講，這將是通過僅直接靶向一個信號來抑制多個信號級聯(lián)的機(jī)會，如果用于聯(lián)合治療，它可能會被證明更加有益。因此，目前設(shè)計可抑制相互作用的關(guān)鍵途經(jīng)之間主要串?dāng)_成分的藥物并研究針對串?dāng)_而不是單一途徑有望在癌癥中成為更好的治療選擇。