糖尿病血管病變的研究進(jìn)展

李霞，張惠莉

(1.青海大學(xué)，青海 西寧 810000 2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810000)

0 引言

據(jù)2017 年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)發(fā)布的數(shù)據(jù)，成人糖尿病患病人數(shù)呈持續(xù)性增長，截止到2017 年，全球約有500 萬人死于糖尿病[1]。糖尿病(T2DM)是一種世界范圍內(nèi)發(fā)病率高的代謝性疾病。糖尿病的特點是慢性高血糖和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)改變，導(dǎo)致彌漫性血管損傷和多器官功能障礙[2]。糖尿病血管病變分為大血管病變和微血管病變。一些研究報告表明，由于對相關(guān)代謝及血壓的嚴(yán)格控制，糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生率在過去幾十年呈下降趨勢，但只在某些血管并發(fā)癥中下降趨勢明顯，如腎衰竭和神經(jīng)病變。其他糖尿病血管并發(fā)癥，如冠心病、糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率下降趨勢不明顯[3]。因此，在預(yù)防和改善糖尿病血管疾病方面仍需要進(jìn)行深入的研究。

1 血管解剖——從大血管到微血管

從冠狀動脈到微小毛細(xì)血管由四種成分組成——彈性動脈、肌性動脈、阻力血管和毛細(xì)血管——每一種都代表一個不同的血管系統(tǒng)，在循環(huán)中扮演不同的角色。彈性蛋白和膠原蛋白是彈性動脈和肌性動脈的主要結(jié)構(gòu)蛋白，分別為血管壁提供機(jī)械強(qiáng)度，使血液從心臟傳導(dǎo)到周圍器官。動脈血管網(wǎng)的基本結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為彈性蛋白和血管平滑細(xì)胞的遞進(jìn)變化。肌性動脈以膠原蛋白和血管平滑肌細(xì)胞為主。在阻力血管和毛細(xì)血管中，血管平滑肌細(xì)胞變得越來越稀疏，直到在末端分支中只有一層細(xì)胞。血管平滑肌細(xì)胞在血管床有不同的胚胎起源，近端彈性動脈和肌性動脈血管來自外胚層組織，阻力血管來自中胚層組織。微循環(huán)的形成是這些中胚層組織血管復(fù)雜的生成過程的結(jié)果[4]。

2 微血管和大血管病變之間的聯(lián)系

目前被認(rèn)可的假設(shè)是微血管損傷是非特異性損傷，具有全身性發(fā)病特點，最終導(dǎo)致大血管病變風(fēng)險的增加。認(rèn)為高血糖引起的氧化應(yīng)激參與了這一病理生理機(jī)制，氧化應(yīng)激持續(xù)破壞微血管，并通過血管的改變加速動脈粥樣硬化[3]。

3 微血管病變的預(yù)測價值

據(jù)IDF 估計，將近49%的糖尿病患者沒有得到診斷[1]。有研究表明微血管病變可能先于明顯的高血糖出現(xiàn)。在糖尿病確診之前，就已經(jīng)存在早期和進(jìn)展性的微血管病變[5]。糖尿病微血管病變的檢查，如眼底檢查、尿蛋白排泄率等，因其無創(chuàng)、簡單易行、價格便宜等優(yōu)點，可在臨床上普遍應(yīng)用，提高糖尿病的早期診斷，改善糖尿病患者的預(yù)后，減少糖尿病患者心血管死亡的風(fēng)險。

4 糖尿病血管病變的治療展望——靶向治療

盡管糖尿病血管病變機(jī)制尚未完全闡明，目前普遍認(rèn)為與遺傳易感性、高血糖、胰島素抵抗、慢性低度炎癥狀態(tài)和過量脂肪酸等增加氧化應(yīng)激，激活蛋白激酶C 途徑，激活已糖胺通路，增加晚期糖基化終末產(chǎn)物，從而導(dǎo)致血管損傷——血管炎癥、血管收縮、血栓形成和動脈粥樣硬化[3]。糖尿病和非糖尿病患者血管疾病的發(fā)展都始于血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能改變。內(nèi)皮功能障礙是糖尿病的的早期特征。并可能早于糖尿病微血管病變。與非糖尿病患者不同，糖尿病動脈粥樣硬化斑塊中脂質(zhì)和巨噬細(xì)胞含量較高，纖維帽一般較薄，壞死核較大，增加了斑塊的易損性，使板塊更易發(fā)生破裂。因此，更有針對性的，針對糖尿病的方法來降低糖尿病血管疾病的發(fā)病率和死亡率就顯得尤為重要。

4.1 減少線粒體活性氧(mtROS)的產(chǎn)生

大量證據(jù)表明，以產(chǎn)生過量mtROS 為特征的線粒體功能障礙，通過直接影響對血管調(diào)節(jié)至關(guān)重要的蛋白信號傳導(dǎo)作用，導(dǎo)致糖尿病內(nèi)皮功能的急性和慢性損害[6]。轉(zhuǎn)錄因子FOXO1是一種重要的血管生成調(diào)節(jié)因子，F(xiàn)oxo1 通過增加編碼糖異生的限速酶的基因表達(dá)來促進(jìn)肝臟葡萄糖生成失調(diào)[7]，在糖尿病的發(fā)展過程中發(fā)揮著病理作用。Yundi Shi 等人[8]對FOXO1 的研究發(fā)現(xiàn)，在體外，用AS1842856 或FOXO1 siRNA 治療可消除高糖誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)的凋亡和改善的毛細(xì)血管形成。抑制FOXO1 可以減輕線粒體網(wǎng)絡(luò)的改變，并顯著抑制ECs 中高糖誘導(dǎo)的 (mtROS)過量產(chǎn)生。高血糖可以增強(qiáng)動力相關(guān)蛋白1 的表達(dá)和線粒體裂變所需的蛋白Ser616 的磷酸化作用，這些發(fā)現(xiàn)表明FOXO1 對于維持ECs 中的線粒體數(shù)量和功能至關(guān)重要，F(xiàn)OXO1 有望可以成為糖尿病微血管并發(fā)癥的治療靶標(biāo)。Wu Y[7]等人通過研究得出Foxo1- ser276 是確定的控制Foxo1 生物活性和相關(guān)代謝性疾病的新靶點。通過對線粒體特異性靶點的進(jìn)一步研究，有可能產(chǎn)生更多新的治療方法，通過減少糖尿病介導(dǎo)的過度mtROS 的產(chǎn)生，預(yù)防和治療糖尿病血管病變。

4.2 減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)的產(chǎn)生和正確折疊，高血糖會破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致錯誤折疊或未折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積累直到被正確折疊或破壞。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被錯誤折疊或未折疊的蛋白質(zhì)的聚集時，未折疊蛋白反應(yīng)就會被激活，伴侶蛋白的表達(dá)上調(diào)以幫助內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白折疊，這種情況稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。急性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是適應(yīng)性反應(yīng)，可幫助細(xì)胞恢復(fù)到正常狀態(tài)。長期持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)可能最終導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化。通過對參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號通路的研究，可產(chǎn)生出抑制相關(guān)通路靶點的藥物，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激造成的內(nèi)皮功能受損[9]。

4.3 補(bǔ)充C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白13(CTRP13)

CTRP13 是一種可改善動脈粥樣硬化和血管鈣化的分泌脂肪因子，Cheng Wang[10]等人通過小鼠實驗研究得出，CTRP13可通過增加GTP 環(huán)水解酶1 的表達(dá)和四氫生物蝶呤(BH4)水平改善eNOS 偶聯(lián)。更重要的是，CTRP13 挽救了高糖誘導(dǎo)的抑制蛋白激酶A (PKA)活性。PKA 活性的增加增強(qiáng)了過氧化物酶體增殖物激活的受體抑制的磷酸化及其對GCH1 啟動子的招募，從而激活GCH1 轉(zhuǎn)錄并最終使內(nèi)皮細(xì)胞舒張。證明了CTRP13 通過調(diào)節(jié)GCH1/BH4 軸依賴的eNOS 偶聯(lián)改善糖尿病小鼠內(nèi)皮功能，提示了 CTRP13 對糖尿病血管病變的治療潛力。

4.4 抑制凝血酶信號通路

糖尿病患者凝血功能異常，凝血酶在其中起關(guān)鍵性的作用。越來越多的證據(jù)表明，凝血酶通過激活蛋白酶激活受體(PARS)促進(jìn)血管功能障礙的發(fā)展。AriefRahadian[11]等人的研究顯示，凝血酶抑制劑達(dá)比加群可顯著減輕糖尿病小鼠內(nèi)皮功能障礙，且不改變血糖等代謝參數(shù)。達(dá)比加群不影響內(nèi)皮依賴性血管舒張。達(dá)比加群可降低糖尿病小鼠主動脈炎癥分子(如MCP-1 和ICAM-1)的表達(dá)。凝血酶增加這些炎癥分子的表達(dá)和IκBα的磷酸化。凝血酶顯著地?fù)p害了野生型小鼠主動脈環(huán)的內(nèi)皮依賴性血管反應(yīng)。凝血酶信號通路可能是糖尿病患者潛在的治療靶點。

4.5 減少血清外泌體(SExos)介導(dǎo)的通路

SExos 是由細(xì)胞內(nèi)溶酶體微粒內(nèi)陷形成的多囊泡體，通過胞吐作用釋放到胞外基質(zhì)中。HuinaZhang[12]等人的研究證明，db/db 小鼠和糖尿病患者的血清外泌體介導(dǎo)的Arg1 升高，是糖尿病和肥胖條件下內(nèi)皮功能障礙的關(guān)鍵因素。并闡明了SExos在調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能和血管穩(wěn)態(tài)中的重要性。SExos 介導(dǎo)的精氨酸酶1 的傳遞可抑制NO 的產(chǎn)生，從而損害內(nèi)皮功能。但其具體機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步的研究。通過對血清外泌體(SExos)介導(dǎo)的信號通路的研究，可能為糖尿病血管病變患者提供新的治療靶點。

4.6 外源性C 肽的補(bǔ)充

C 肽是胰島素原在蛋白水解酶的作用下分裂而成的與胰島素等分子的內(nèi)源性肽類物。C 肽在1 型糖尿病和晚期2 型糖尿病中的含量幾乎為零或嚴(yán)重減少。幾十年來，在生物學(xué)上C肽一直被認(rèn)為是無功能的，并被簡單地認(rèn)為是功能性β細(xì)胞質(zhì)量的生物標(biāo)記。然而，該領(lǐng)域的最新進(jìn)展表明，除了作為功能性β細(xì)胞質(zhì)量的生物標(biāo)志物外，C 肽是一種生物活性分子，對多種外周細(xì)胞靶點具有生理作用。在動物實驗及體外人體動脈模型中，均得出C 肽通過降低高糖誘導(dǎo)的VCAM-1 的上調(diào)和IL-8 和MCP-1 的分泌，從而減少了單核細(xì)胞U-937 對內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，降低了內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。同時C 肽可能抑制了導(dǎo)致糖尿病血管功能障礙的關(guān)鍵因素——平滑肌細(xì)胞的增殖。C肽通過降低內(nèi)皮細(xì)胞中VCAM-1 和Pselectin 的表達(dá)，降低了血管中內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用。C 肽的這種抗炎活性也可以延伸到葡萄糖活化的單核細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞，可能導(dǎo)致體內(nèi)幾種促炎細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、MIP-1 和TNFa)的血漿水平下降。因此，C 肽能夠作用于不同的細(xì)胞靶點，降低炎癥應(yīng)激，從而逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。大量研究證明炎癥是糖尿病的早期特征，并可能通過自身免疫放大炎癥反應(yīng)，破壞胰島素的β細(xì)胞。C 肽可能不僅僅是一個胰島素合成的旁觀者，而且可能直接作用于β細(xì)胞。β細(xì)胞的功能質(zhì)量的保留，以及C 肽的分泌能力，是保護(hù)外周靶細(xì)胞免受糖尿病損害的關(guān)鍵作用[13]。C 肽對糖尿病血管病變的治療潛力需要在臨床試驗中進(jìn)一步探索。

5 總結(jié)

綜上，盡管積極調(diào)節(jié)相關(guān)代謝及控制血壓，但對降低糖尿病血管病變發(fā)生率效果不太顯著，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者更易發(fā)生血管意外。因此尋找糖尿病血管病變患者的早期診斷方法及針對性治療方法來降低糖尿病血管病變的發(fā)病率和死亡率就顯得尤為重要。目前糖尿病血管病變的新型治療靶點已在體外實驗中得到證實，在不久的將來可能會研究出新的靶向治療藥物，預(yù)防和治療糖尿病血管病變。