靶向HER2 治療胃癌的研究進展

趙慶敏，李程豪，李研

(甘肅中醫(yī)藥大學(xué)甘肅省高校重大疾病分子醫(yī)學(xué)與中醫(yī)藥防治研究省級重點實驗室，甘肅 蘭州 730000)

0 引言

HER2 在乳腺癌，卵巢癌，非小細胞肺癌以及多種腫瘤類型中過表達[1-5]，胃癌是全球第五大最常見的惡性腫瘤和第三大癌癥死亡原因[6]。盡管手術(shù)切除仍是所有局限性疾病患者的主要治療方法[7]，但其成功率取決于腫瘤的部位以及轉(zhuǎn)移進展的情況，化學(xué)治療適用于轉(zhuǎn)移但功能狀態(tài)良好且預(yù)期壽命可評估的患者[8-9]，放射治療雖然副作用眾多，目前仍是常用的治療方式[10]。研究發(fā)現(xiàn)化學(xué)和放射治療局部晚期胃癌患者的總生存率要高于單純放射治療的患者[11-12]，雖然手術(shù)、化學(xué)和放射等治療可提高胃癌患者的總體生存率和生活質(zhì)量，但中位總體生存期還不到12 個月，HER2 的靶向療法已使胃癌患者獲得明顯更長的生存期和改善的生活質(zhì)量[13]。在預(yù)后方面，HER2 在乳腺癌中過表達與非常差的預(yù)后相關(guān)，而胃癌與HER2 的預(yù)后相關(guān)性未取得一致認識，一些人表明HER2 陽性與預(yù)后差有關(guān)[14-15]， 另一些人發(fā)現(xiàn)HER2 狀態(tài)與預(yù)后之間沒有關(guān)聯(lián)[16-17]。研究認為胃癌患者中HER2 陽性率為10-20%[18-19]，中國的兩項大型多中心研究數(shù)據(jù)顯示，HER2 陽性率為12%～13%[20]，由于檢查方法和客觀標(biāo)準的差異，HER2 在胃癌的各項研究中的表達差異較大。歐洲對HER2 陽性胃癌的定義標(biāo)準為IHC 3+或IHC 2+加上陽性FISH[21]，來自日本人群的前瞻性多中心觀察隊列研究對1427 名轉(zhuǎn)移性胃癌(不包括根治性切除病例)或復(fù)發(fā)性胃癌患者的HER2 狀態(tài)進行了評估，發(fā)現(xiàn)HER2 陽性(IHC 3+和/或FISH 陽性)率為21.2%，高表達(IHC 2+/FISH 陽性或IHC 3+)率為15.6%[22]，ToGA 試驗是一項國際多中心隨機對照Ⅲ期臨床研究，來自歐洲、拉丁美洲和亞洲的多個中心結(jié)果顯示，HER2 陽性(IHC2+/FISH 陽性或IHC3+)率為16.6%，與之前的研究結(jié)果相似[23]?；谝陨涎芯?，2016 年我國專家將HER2 陽性在胃癌中的定義為IHC 2+/FISH 陽性或IHC 3+[24]。藥物應(yīng)用強調(diào)高質(zhì)量的HER2 檢測和評估，這些研究結(jié)果為靶向HER2 的藥物治療胃癌提供了理由，以確保準確識別最有可能從靶向治療中受益的患者。

1 HER2 介紹

HER2 屬于人表皮生長因子受體家族之一，自從該家族第一個受體EGFR 在1970 年代被發(fā)現(xiàn)，該家族已有四個家族成員，分 別 是EGFR/HER1/ErbB1，HER2/ErbB2，HER3/ErbB3 和HER4/ErbB4[25]。HER2 和neu 癌基因一開始分別在嚙齒動物和人類中發(fā)現(xiàn)，后發(fā)現(xiàn)是彼此的同源物[26]，ErbB2 用于指人類和嚙齒動物間的基因，而HER2 用于指人類基因和基因產(chǎn)物。HER 家族所有成員具有相同的結(jié)構(gòu)，包括細胞外結(jié)構(gòu)域，親脂性跨膜區(qū)，含有酪氨酸激酶的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域和羧基端區(qū)域，當(dāng)配體結(jié)合到它們的細胞外結(jié)構(gòu)域時，HER 蛋白對其細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域進行二聚化和轉(zhuǎn)磷酸化[27]。但是ErbB2 沒有直接配體[28]，ErbB2 細胞外區(qū)域的晶體結(jié)構(gòu)表明，它具有擴展的配置，其中四個結(jié)構(gòu)域的排列類似于在EGFR 二聚體中看到的排列，ErbB2類似于組成型或不依賴配體的活化構(gòu)象[29-30]。這與以下事實相吻合：ErbB2 同型二聚體可在過表達ErbB2 的細胞中自發(fā)形成，ErbB2 是其他ErbB 受體的首選二聚體伴侶[31-32]。HER2 和EGFR的激活導(dǎo)致ErbB二聚體的磷酸化，從而刺激細胞內(nèi)途徑，包括RAS/RAF/MEK/ERK，PI3K/AKT/mTOR，Src 激酶和STAT轉(zhuǎn)錄因子[33]，HER2 還可以和HER3 受體形成二聚體，觸發(fā)復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)，調(diào)節(jié)腫瘤細胞的生存，增殖，遷移和侵襲[34]，HER2/HER3 異二聚體被認為是主要的致癌因子，HER家族的復(fù)雜形式使其在許多生物學(xué)和發(fā)育過程必不可少，尤其在調(diào)節(jié)腫瘤的細胞生長，增殖，遷移和侵襲中起關(guān)鍵作用[35-36]。

2 靶向HER2 治療胃癌的藥物

2.1 第一代HER2 單克隆抗體

針對HER 家族的各類藥物已取得了一定進展。曲妥珠單抗(Trastuzumab)是第一個被批準用為HER2 陽性胃癌的單克隆抗體，To GA 研究是一項大型隨機對照的國際多中心Ⅲ期臨床試驗，首次證實曲妥珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物治療HER2陽性晚期胃癌的療效要優(yōu)于單純化療[37]，可顯著延長HER2 陽性胃癌患者的中位生存期(overall survival,OS)，此后多項研究圍繞曲妥珠單抗治療HER2 陽性晚期胃癌的療效和安全性展開，并獲得了驗證。盡管曲妥珠單抗在現(xiàn)有HER2 治療上取得了成功，但治療的原發(fā)性和獲得性耐藥仍然是一個重大的挑戰(zhàn)[38]，且曲妥珠單抗的療效在某些情況下受到先后天性的限制，早期臨床研究已報道了癌癥的心臟副作用，例如左心功能不全和充血性心力衰竭等[39]。

2.2 第二代HER2 單克隆抗體

隨著越來越多患者對曲妥珠單抗產(chǎn)生耐藥性，產(chǎn)生了第二代的HER2 靶向藥物帕妥珠單抗(Pertuzumab)，帕妥珠單抗與HER2 受體上的不同位點(胞外結(jié)構(gòu)域II)結(jié)合，導(dǎo)致阻斷配體誘導(dǎo)的HER2 異二聚化，隨后阻斷下游信號傳導(dǎo)[40]，也被稱作“HER 二聚化抑制劑”。有研究發(fā)現(xiàn)帕妥珠單抗使用比化療與曲妥珠單抗聯(lián)合使用顯著改善了晚期HER2 陽性乳腺癌患者的病情[41]，又有研究發(fā)現(xiàn)與接受安慰劑治療組相比，針對帕妥珠單抗的組合在乳腺癌中將中位無進展生存期延長了7.7 個月[42]，且對乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的患者也有良好療效[43]，數(shù)據(jù)大部分來自乳腺癌研究，需要更多的研究來確定它們是否可應(yīng)用于其他腫瘤，例如胃癌，JACOB 試驗將帕妥珠單抗、曲妥珠單抗和化療聯(lián)合用于胃或胃食管連接處癌癥，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，其不能顯著提高HER2 陽性胃或胃食管連接處癌癥的總體生存率[44]。JACOB 試驗的亞組分析結(jié)果表明，與安慰劑組相比，帕妥珠單抗組中≥3 級嚴重不良事件和嚴重不良事件的發(fā)生率更高[45]，研究結(jié)果鼓勵研究胃癌新藥，而單抗藥物或者單抗藥物與其他藥物的聯(lián)合改良治療方案可能進一步受益于HER2靶向治療的患者。

2.3 抗體-藥物綴合物

研究認為HER2 抗體與新型毒性有效載荷結(jié)合，或HER2抗體與細胞免疫療法結(jié)合，可為治療過表達HER2 的腫瘤提供令人興奮的機會[46]。T-DM1 是一種抗體-藥物偶聯(lián)物，其中曲妥珠單抗與細胞毒性化合物Emtansine(DM1)偶聯(lián)，有試驗首先研究了T-DM1 對HER2 突變型肺腺癌患者的有效性和毒性[47]，后有試驗研究了其在胃癌中的療效，盡管T-DM1 顯示出比曲妥珠單抗更好的抗胃癌活性[48]，但一項國際隨機、開放性的GATSBY 試驗研究發(fā)現(xiàn)，T-DM1 治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2 陽性胃或胃食管結(jié)合部腺癌的患者，發(fā)現(xiàn)其未優(yōu)于紫杉烷治療組的療效[49]，且HER2 陽性乳腺癌或胃癌的大多數(shù)患者會表現(xiàn)對T-DM1 的原發(fā)性或獲得性耐藥。XMT-1522 是新型HER2 抗體-藥物偶聯(lián)物，在臨床前模型中將XMT-1522 與T-DM1 進行了比較，發(fā)現(xiàn)XMT-1522 對T-DM1 耐藥的HER2陽性乳腺癌和胃癌細胞系以及T-DM1 耐藥的異種移植模型均有效[50]。還有一些有潛力的藥物被開發(fā)，DS-8201a 是一種新的靶向HER2 的抗體-藥物綴合物，結(jié)合新的DNA 拓撲異構(gòu)酶抑制劑[51]。還有新型HER2 靶向抗體-藥物綴合物DS-8201a 和SYD985，類似T-DM1，但與DM1 相比具有可裂解的接頭和更大的毒性[52]，ARX788 也是一種新型抗HER2 抗體-藥物綴合物，對T-DM1 敏感的胃癌細胞系具有明顯的抑制，且ARX788 治療的小鼠比T-DM1 治療的小鼠存活時間更長[53]。除此之外還有一些抗HER2 抗體-藥物綴合類藥物正在研究和開發(fā)中[54]，這些藥物在改良一線治療方案或克服耐藥性等多方面具有良好潛力，可能使HER2 靶向治療的患者受益。

2.4 小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)

靶向HER2 的另一種方法是通過小分子酪氨酸激酶抑制劑，拉帕替尼(Lapatinib)是針對EGFR 和HER2 的口服生物利用型小分子酪氨酸激酶抑制劑，靶向兩個HER 家族受體成員HER1 和HER2，通過與酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的胞質(zhì)ATP 結(jié)合位點可逆性結(jié)合，而在細胞內(nèi)相互作用[55]。拉帕替尼在乳腺癌的研究效果較好，在SWOG S0413 II 期試驗中，其作為HER2陽性胃腺癌的一線單藥治療，但該試驗未能達到預(yù)定效果，顯示總緩解率為11%，中位總生存期為4.8 個月[56]，迄今為止在一線和二線晚期胃癌治療中，拉帕替尼未被證明有優(yōu)于曲妥珠單抗的良好效用[57-58]，但有研究發(fā)現(xiàn)，在曲妥珠單抗和/或化學(xué)治療基本無效的情況下，拉帕替尼/卡培他濱聯(lián)合是治療HER2 陽性胃癌并伴有骨和腦膜轉(zhuǎn)移的一種有效策略[59]。且拉帕替尼作為小分子在穿越血腦屏障方面可能比抗體具有優(yōu)勢，對于有心臟事件風(fēng)險的患者，拉帕替尼有利的心臟毒性特征可能使其成為基于曲妥珠單抗的有吸引力的替代方案[60]。針對拉帕替尼的研究還在進行中，作為有潛力的抑制劑，希望對其以及新一代的酪氨酸激酶抑制劑做進一步探索。

2.5 雙特異性抗體

將兩種重組抗體融合成雙特異性抗體可實現(xiàn)雙重靶向的功能[61]。ZW25 是一種特異性抗體，可同時結(jié)合兩個HER2 表位細胞外域4 和2，在I 期試驗中，接受該藥物治療的患者(其中大多數(shù)患有胃食管或結(jié)腸直腸癌)客觀有效率為41%，副作用較小[62]，正在計劃進行II 期臨床試驗。MCLA-128 是一種同時靶向HER2 和HER3 雙特異性抗體，增強了抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用，研究評估了其在多種實體瘤患者中的療效，例如HER2 +胃癌和胃食管交界處癌癥中，顯示其有效[63]。MM-111 是靶向HER2 和HER3 的雙特異性抗體，MM-111 與HER3 的結(jié)合會阻斷蛋白結(jié)合并抑制調(diào)蛋白激活的HER3 信號，MM-111 也可以與曲妥珠單抗或拉帕替尼合理組合，可能補充HER2 耐藥或阻止復(fù)發(fā)[64]。針對腫瘤細胞表達抗原的三合一或者四合一抗體也正在研究中，有助于更好地選擇可能受益于不同治療方法的患者人群。

3 討論

HER2 靶向藥物最先在乳腺癌中開始研究，在乳腺癌治療中發(fā)揮著穩(wěn)定和不可替代的作用，隨著HER2 在其他癌癥(主要是胃和胃食管癌)中過表達和擴增，其靶向藥物在胃癌中的研究也陸續(xù)展開，但其在胃癌的研究仍然較少，作為第一代HER2 單克隆抗體，曲妥珠單抗在胃癌一線治療中的作用從未被超越，但曲妥珠單抗產(chǎn)生的耐藥性越來越不容忽視，第二代HER2 單抗帕妥珠單抗的研究目前也并不順利。研究發(fā)現(xiàn)將HER2 抗體與新型毒性有效載荷結(jié)合例如T-DM1，可為治療過表達HER2 的腫瘤提供令人振奮的消息，但研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌或胃癌的大多數(shù)患者表現(xiàn)對T-DM1 的原發(fā)性或獲得性耐藥，所以新型的抗體-藥物綴合物的開發(fā)成為必然，已有多項藥物正在開發(fā)階段，可能會取得良好療效。靶向HER2 的小分子酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼在乳腺癌中雖然取得了很好效果，但其在胃癌中的研究還未達到預(yù)期療效，可能由于胃癌的特殊性，小分子酪氨酸激酶抑制劑的研究還需進一步研究其可能受益的條件，例如組合用藥和小分子特性等。雙特異性抗體作為新型的藥物形式可實現(xiàn)雙重靶向功能，已有一些藥物取得了良好療效，但進一步的研究還在進行。這些療法可能對補充現(xiàn)有一線藥物耐藥、改善轉(zhuǎn)移或阻止復(fù)發(fā)等方面發(fā)揮重要作用，還能與放化療、單抗等聯(lián)合用藥，進一步改良一線治療方案，使HER2 靶向治療的患者受益。