原發(fā)性醛固酮增多癥：一個(gè)常見(jiàn)的“罕見(jiàn)病”*

趙菁 張進(jìn)安

（健康醫(yī)學(xué)院附屬周浦醫(yī)院內(nèi)分泌科風(fēng)濕科，上海 201318）

原發(fā)性醛固酮增多癥（primary aldosteronism，PA）是繼發(fā)性高血壓的首要病因，患病率呈逐年上升趨勢(shì)，PA臨床癥狀的不典型及多樣化的并發(fā)癥使其成為一項(xiàng)公共健康問(wèn)題。本文以2016年更新的美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)PA的臨床實(shí)踐指南及診斷治療的國(guó)內(nèi)專(zhuān)家共識(shí)為主要參考，對(duì)PA的規(guī)范化診治進(jìn)行解讀。

1 重新認(rèn)識(shí)PA患病率

1955年Conn[1]首次對(duì)PA的臨床表現(xiàn)——高血壓伴低血鉀進(jìn)行描述，并曾以此為PA診斷標(biāo)準(zhǔn)。在過(guò)去的幾十年中，PA一直被認(rèn)為是“罕見(jiàn)病”。然而，隨著對(duì)PA病理生理認(rèn)識(shí)的深入，自39年前首次采用血漿醛固酮濃度（plasma aldosterone concentration，PAC）/血漿腎素活性（plasma renin activity，PRA）比值（aldosterone to renin ratio，ARR）作為篩查指標(biāo)以來(lái)，PA的診出率大大提高。近年來(lái)，臨床研究報(bào)道高血壓患者中有5%～13%患有PA[2-3]；并隨高血壓分級(jí)的升高，PA患病率也隨之上升，在難治性高血壓患者中高達(dá)20%[4-5]，據(jù)此PA被認(rèn)為是繼發(fā)性高血壓的首要病因。根據(jù)2012年國(guó)民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況調(diào)查顯示，我國(guó)成人高血壓患病率為25.2%，保守估計(jì)中國(guó)有2.66億高血壓患者，由此推斷我國(guó)PA人群龐大[6]。因此，PA的早期診斷及合理治療是亟待解決的重大公共健康問(wèn)題。

2 PA的臨床表現(xiàn)及危害

PA的發(fā)病機(jī)制是腎上腺皮質(zhì)病理性合成及分泌醛固酮增多，負(fù)反饋?zhàn)饔檬鼓I素-血管緊張素系統(tǒng)受抑制。血漿高醛固酮水平和低腎素活性為其主要特征，也是ARR作為PA篩查的機(jī)制。PA患者體內(nèi)高醛固酮水平導(dǎo)致水、鈉潴留，尿鉀、氫離子排泄增加，從而引起高血壓、低鉀血癥和代謝性堿中毒等臨床表現(xiàn)[7]。

但是，并不是所有的PA患者均有如此典型的臨床表現(xiàn)，僅有28%的PA患者有低血鉀癥狀[8]，對(duì)于PA來(lái)說(shuō)，低鉀血癥并不是敏感征象。一些慢性低血鉀患者僅表現(xiàn)為夜尿增多，這并不足以引起重視，并且已合并低鉀血癥的高血壓患者，往往已不是PA的疾病早期。一項(xiàng)涉及德國(guó)6個(gè)醫(yī)療中心的回顧性橫斷面研究顯示，與正常血鉀患者相比，PA的低鉀血癥患者心血管并發(fā)癥尤其常見(jiàn)，表明PA患者出現(xiàn)低鉀血癥可能預(yù)示著更差的預(yù)后[9]。值得重視的是，一些年齡小于35歲的PA患者常以低鉀血癥為首發(fā)，平均血壓為130/80 mmHg，盡管未達(dá)高血壓，但與患者發(fā)病前的血壓基線（100/60 mmHg）相比仍是上升的，推測(cè)可能因?yàn)闄C(jī)體自我調(diào)節(jié)能力良好，因此在疾病早期，代償機(jī)制尚能將血壓維持在正常范圍。但即便如此，ARR篩查仍然能夠提示與腎素水平不相適宜的高醛固酮水平[10]。

與年齡、性別和血壓水平相匹配的原發(fā)性高血壓患者相比，PA患者心血管事件、腎臟損傷、糖脂代謝紊亂、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征和肥胖等疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[11-14]。2018年，一項(xiàng)綜合了31項(xiàng)相關(guān)研究的薈萃分析報(bào)道，與原發(fā)性高血壓患者相比，PA患者的腦卒中（OR=2.58）、冠狀動(dòng)脈疾?。∣R=1.77）、心房顫動(dòng)（OR=3.52）和心力衰竭（OR=2.05）的風(fēng)險(xiǎn)均明顯增加；同時(shí)，PA患者的糖尿?。∣R=1.33）、代謝綜合征（OR=1.53）和左心室肥厚（OR=2.29）的風(fēng)險(xiǎn)亦增高[15]。究其原因，PA對(duì)患者健康的損害包括高血壓和醛固酮特異毒性所致。醛固酮本身可促進(jìn)心臟和血管纖維化和組織損傷，而不依賴(lài)于患者的血壓水平[16-17]。然而，值得慶幸的是，臨床研究顯示，及時(shí)有針對(duì)性地治療可以顯著改善PA患者的不良預(yù)后，減少心血管事件的發(fā)生[18]；針對(duì)醛固酮腺瘤的單側(cè)腎上腺切除治療，可以降低PA患者新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡率（P＜0.05）[19-20]。

3 PA的診斷

PA的診斷包括篩查、確診和分型三部曲。

3.1 PA的篩查

2016年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（Endocrine Society，ES）發(fā)布的《原發(fā)性醛固酮增多癥患者的檢測(cè)、診斷和治療：內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南》（ES指南）[21]中推薦，在下列高血壓患者人群中應(yīng)進(jìn)行PA篩查：①3次非同日測(cè)量血壓＞150/100 mmHg。②難治性高血壓：3種以上降壓藥（包括利尿劑）不能控制，或需要4種及以上降壓藥才能將血壓控制在＜140/90 mmHg內(nèi)。③高血壓合并自發(fā)性或利尿劑使用后的低鉀血癥。④高血壓合并腎上腺意外瘤。⑤高血壓伴睡眠呼吸暫停綜合征。⑥有早發(fā)高血壓家族史，或有早發(fā)腦血管意外的高血壓患者（年齡＜40歲）。⑦一級(jí)親屬中患有PA且伴有高血壓者。同時(shí)，ES指南推薦在這些患者中使用血漿ARR檢測(cè)可能的PA病例。

有上述因素的高血壓患者應(yīng)前往有條件的醫(yī)院完善PAC、PRA或血漿腎素濃度（plasma renin concentration，PRC）檢測(cè)，并計(jì)算ARR進(jìn)行初步篩查。由于PA初篩多在門(mén)診進(jìn)行，ES指南[21]及國(guó)內(nèi)專(zhuān)家共識(shí)[22]推薦ARR（清晨，非臥位2 h）＞750～1 000 [PAC（pmol/L）/PRA（μg·L-1·h-1）]為可疑 PA，應(yīng)進(jìn)一步采用其他試驗(yàn)以明確診斷。由于ARR易受多種因素影響，各臨床醫(yī)療機(jī)構(gòu)可根據(jù)具體情況建立適合自身的ARR切點(diǎn)，目前國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究報(bào)道的ARR切點(diǎn)大多波動(dòng)于20～40[23-25]。近年來(lái)，檢驗(yàn)技術(shù)發(fā)展迅速，化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)PRC因穩(wěn)定性好、可重復(fù)性高逐漸取代放射免疫法PRA的測(cè)定，多個(gè)研究證實(shí)PAC/PRC的診斷價(jià)值高于PAC/PRA[26-27]，但目前國(guó)內(nèi)可以開(kāi)展PRC檢測(cè)的醫(yī)院有限，因此建議臨床醫(yī)師根據(jù)具體情況靈活采納。

ES指南的主要制定者Young教授[10]提出：ES指南診治流程過(guò)于復(fù)雜并未能促使更多的臨床醫(yī)師考慮完善PA的篩查，因此許多PA患者直到病情進(jìn)展到不可逆轉(zhuǎn)的慢性腎臟疾?。?～5期）時(shí)才進(jìn)行PA相關(guān)檢測(cè)，因此建議所有高血壓患者均應(yīng)進(jìn)行至少1次PA的相關(guān)檢測(cè)，并簡(jiǎn)化相應(yīng)診治流程。

3.2 PA的確診

雖然ARR應(yīng)用廣泛，但因其可能存在假陽(yáng)性，因此對(duì)于ARR陽(yáng)性的患者，須選擇1～2個(gè)確診試驗(yàn)，避免PA過(guò)度診斷。目前ES指南[21]推薦有4項(xiàng)確診試驗(yàn)：卡托普利試驗(yàn)（CCT）、氟氫可的松抑制試驗(yàn)（FST）、生理鹽水抑制試驗(yàn)（SIT）和口服鈉鹽試驗(yàn)，可選擇其中任意1～2項(xiàng)進(jìn)行確診。作為臨床醫(yī)師，需要綜合考慮多種因素，選擇適合中國(guó)國(guó)情、簡(jiǎn)單易行且對(duì)患者損傷小的診斷程序。因?yàn)轱嬍沉?xí)慣，國(guó)人普遍鈉鹽攝入量高，在此國(guó)情基礎(chǔ)上，口服高鈉試驗(yàn)和SIT的有效性及安全性值得商榷。既往部分學(xué)者認(rèn)為FST是確診PA最敏感的試驗(yàn)，被稱(chēng)為PA確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其過(guò)程繁瑣，且多數(shù)醫(yī)院此藥物匱乏，在國(guó)內(nèi)無(wú)法推廣，綜合考慮CCT似乎是適合中國(guó)國(guó)情的最佳選擇，具體實(shí)施方法為患者坐或站立1 h后，口服卡托普利25～50 mg，于0 h、1 h、2 h抽血測(cè)定PRA、PAC和皮質(zhì)醇水平，在此期間患者應(yīng)保持坐姿。如果服藥后PAC的下降沒(méi)有超過(guò)基礎(chǔ)值的30%便可以診斷PA。

但是，CCT的敏感性及特異性在國(guó)際、國(guó)內(nèi)有爭(zhēng)議。基于此，重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院通過(guò)前瞻性設(shè)計(jì)，在PA高?；颊咧型瑫r(shí)進(jìn)行了FST、SIT和CCT確診試驗(yàn)，以FST為金標(biāo)準(zhǔn)，比較了CCT和SIT的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示二者診斷效率相當(dāng)，均可替代FST[28]。該研究推薦采用卡托普利50 mg，口服2 h后以PAC的絕對(duì)值300 pmol/L作為切點(diǎn)，診斷PA的靈敏度和特異度均為90%，診斷效率優(yōu)于PAC抑制率。華西醫(yī)院回顧性研究結(jié)果[29]及日本PA診治指南[30]均提示CCT時(shí)PAC的絕對(duì)值對(duì)PA的診斷價(jià)值更高。北京協(xié)和醫(yī)院回顧性分析了PA患者和原發(fā)性高血壓患者的資料，提出卡托普利25 mg口服后2 h的ARR對(duì)PA的診斷效率優(yōu)于PAC的抑制率，建議采用CCT后以ARR＞40作為確診指標(biāo)[31]。坐位CCT簡(jiǎn)單、安全有效，易于在門(mén)診廣泛應(yīng)用。

然而，并不是所有患者都要做確診試驗(yàn)[10,21]，若存在以下情況，可不行確診試驗(yàn)直接診斷為PA。①患者存在自發(fā)性低鉀血癥，且PAC＞555 pmol/L（＞20 ng/dl）及 PRA ＜ 1 μg·L-1·h-1。②如患者 PRA 檢測(cè)不到、24 h尿Na+＞200 mmol及24 h尿醛固酮＞12 μg（＞33 nmol）/d則可以確診PA。

3.3 PA的分型

PA主要分為腎上腺醛固酮腺瘤、特發(fā)性醛固酮增多癥、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生、家族性醛固酮增多癥及分泌醛固酮的腎上腺皮質(zhì)癌[22]。一旦確診PA后，指南[21]及專(zhuān)家共識(shí)[22]均推薦對(duì)所有患者行雙側(cè)腎上腺CT檢查以協(xié)助分型。盡管雙側(cè)腎上腺靜脈取血（AVS）是可以區(qū)分單側(cè)或雙側(cè)分泌最可靠、最準(zhǔn)確的方法，是公認(rèn)的PA分型診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但考慮該操作為有創(chuàng)檢查，且實(shí)施技術(shù)要求高，多在有手術(shù)治療PA適應(yīng)證的患者術(shù)前完成，以明確有無(wú)醛固酮的單側(cè)優(yōu)勢(shì)分泌。

4 PA的治療

關(guān)于PA的治療，有指南[21]推薦單側(cè)腎上腺病變可考慮腹腔鏡手術(shù)治療，而對(duì)于雙側(cè)腎上腺病變、不宜進(jìn)行手術(shù)治療或無(wú)手術(shù)意愿的患者，建議給予鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療，對(duì)于ARR陽(yáng)性但未能行進(jìn)一步確診試驗(yàn)的患者，亦可給予藥物保守治療。

結(jié)合我國(guó)國(guó)情，中國(guó)PA診治專(zhuān)家共識(shí)推薦[22]①首選螺內(nèi)酯，治療起始劑量20 mg/d，注意監(jiān)測(cè)血鉀水平調(diào)整劑量，慢性腎病4期以上患者禁用；②對(duì)于螺內(nèi)酯不能耐受的患者，依普利酮可作為二線考慮；③對(duì)于糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥（glucocorticoid-remediable aldosteronism，GRA）患者，建議睡前服用長(zhǎng)效或中效糖皮質(zhì)激素，地塞米松0.125～0.25 mg/d，或者潑尼松起始劑量為2.5～5 mg/d；④其他藥物：作用于腎小管遠(yuǎn)曲上皮鈉通道的藥物，如阿米洛利、氨苯蝶啶等；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）對(duì)部分特發(fā)性醛固酮增多癥有療效。如果上述藥物仍不能控制血壓，則可以選擇CCB類(lèi)等對(duì)癥治療。

對(duì)于PA患者而言，治療的目的除了血壓、血鉀水平正常，還應(yīng)重視受抑制的PRA恢復(fù)正常。綜上所述，PA患者使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療的目標(biāo)為血壓≤140/90 mmHg，血鉀≥4.0 mmol/L，PRA不被抑制，ARR＜40。

5 未來(lái)的展望

按照中國(guó)高血壓患病情況估算，我國(guó)PA患者數(shù)量可觀。雖然PA患者心腦血管、慢性腎病、代謝性疾病等風(fēng)險(xiǎn)高，但及時(shí)、合理、有針對(duì)性的治療可以很好控制病情，改善預(yù)后。我國(guó)大多數(shù)高血壓患者首診多在社區(qū)醫(yī)院及專(zhuān)科門(mén)診完成，因此提高社區(qū)醫(yī)師、門(mén)診醫(yī)師對(duì)PA的認(rèn)識(shí)和轉(zhuǎn)診、篩查意識(shí)，并制定協(xié)調(diào)統(tǒng)一的PA診治規(guī)范流程，是未來(lái)工作的重要方向。