肌萎縮側索硬化之治療前瞻及其發(fā)病機制分析
——兼論所謂“純感覺型吉蘭-巴雷綜合征”的鑒別診斷

張海鵬，王志湖，姜龍，陳生弟，杜長生，楊明川，楊子軍 （.涿鹿縣醫(yī)院神經(jīng)外科ICU，河北 張家口 07600；2.涿鹿縣醫(yī)院放射醫(yī)學與應用物理研究所，河北 張家口07600；.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 20002；.解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心神經(jīng)外科，北京0009；.河北省涿鹿縣中醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 張家口 07600）

提要：提出小劑量甲狀腺素、麻黃堿和阿米三嗪及氨茶堿、VB12治療肌萎縮側索硬化（ALS）,提出慎用其“首選”藥“利魯唑”；提出ALS可能與運動神經(jīng)元甲狀腺素受體表達減少有關。提出脊髓亞急性聯(lián)合變性之未累及側索型是所謂“純感覺型吉蘭-巴雷綜合征”的首要鑒別診斷，并對許賢豪學者等提出商榷。

0 引言

肌萎縮側索硬化（ALS）在歐美發(fā)病率較高，其在國內(nèi)屬較罕見疾病，但屬于成人運動神經(jīng)元病最常見的類型；但與兒科脊髓性肌萎縮不同的是，ALS迄今尚無藥物可逆轉(zhuǎn)其病程。因此，茲探索其治療就很有必要。

1 氨茶堿與麻黃堿

氨茶堿既可增加骨骼?。òê粑。┑募×1]，又可興奮神經(jīng)組織[1]；并通過強力舒張支氣管平滑肌增加“肺活量”[1]。因此可用于ALS治療[2,3]，可單用或與β-2受體激活劑特布他林（博利康尼）合用。早在2000年以前的國外專著《周圍神經(jīng)外科學》已提出氨茶堿可改善周圍神經(jīng)功能，我們將其應用于創(chuàng)傷性顱內(nèi)血腫、腦卒中患者，收到較好療效。需注意的是，該藥的注射劑靜脈快速輸注可致血壓下降、心臟驟停，因此推薦口服，0.2～0.4g（60公斤體重,起始劑量0.2g），每晨一次；為預防堿中毒，可服用少量食醋（乙酸溶液）或補充抗壞血酸（維生素C）。氨茶堿（可擴張冠狀動脈[1]）與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可合用于左心衰/心源性哮喘（而洋地黃類易中毒且升高血壓）；氨茶堿單用或與特布他林合用可防治阿爾茨海默病，亦為惡性腫瘤之現(xiàn)代整體治療的重要組成部分[2]，尚可糾正ALS低氧血癥所致的高乳酸血癥；氨茶堿尚增加腎臟血流量、提高腎小球濾過率[1],因此可預防低氧血癥導致的腎前性腎衰[4]。其尚可預防肺心病及用于橫紋肌細胞溶解癥、ARDS包括肺/腦脂肪栓塞的輔助治療。

麻黃堿（復發(fā)茶堿麻黃堿片，每次2片，晨、中午各一次）有較之于氨茶堿更好的興奮神經(jīng)及增加肌力、肺活量作用，而其與“都可喜”（國內(nèi)已停產(chǎn)）或尼莫地平合用可抵消其升血壓作用。

2 阿米三嗪

當ALS患者的呼吸肌相關運動神經(jīng)元受累時，可用呼吸興奮劑阿米三嗪（“都可喜”的主要成份）[2,3]，必要時加以吸氧。此可推遲無創(chuàng)呼吸機的應用時間。服用少量食醋或補充VC則可代償該藥導致的呼吸性堿中毒。阿米三嗪亦用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤等腫瘤的治療[5]。

3 小劑量甲狀腺素[3]

糖尿病患者可出現(xiàn)ALS的并發(fā)癥[6]。此客觀上提示，ALS很可能與能量代謝障礙有關；糖尿病亦與甲狀腺功能減退（甲減）特別是亞臨床性甲減有關，而神經(jīng)細胞是氧化磷酸化最旺盛的細胞，因此推測ALS可能與運動神經(jīng)元甲狀腺素受體（包括細胞核受體）表達減少有關[3]。小劑量甲狀腺素（12.5微克左甲狀腺素鈉即四分之一片，每兩日一次，維持靜息心率在80～100次/分）不僅促進線粒體有氧呼吸，而且促進神經(jīng)干細胞分化（進而修復神經(jīng)系統(tǒng)）[3,5]。甲狀腺功能減退可致輕度貧血[7]而且嚴重的甲減可導致再生障礙性貧血[8]（三系干細胞受累），此客觀上有力地證實甲狀腺素在干細胞分化中的重要作用。需注意的是，缺氧可誘導神經(jīng)干細胞增殖[9]，因此ALS患者一般并不缺乏神經(jīng)干細胞。而從甲減可致肌肉軟弱無力及動作遲緩[10]（及癡呆）看，甲狀腺素還可以增加肌力、興奮運動神經(jīng)元。應用甲狀腺素需注意補充維生素B1及鎂、鉀，以雷尼替丁預防消化性潰瘍，必要時以康力龍類防治負氮平衡[5]。

甲狀腺素（及阿米三嗪）至少可能在一定程度上逆轉(zhuǎn)ALS病程，其促進線粒體有氧呼吸、增加ATP的供給，尚可為ALS基因突變的修復提供足夠的能量[5]。小劑量甲狀腺素還可用于阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、創(chuàng)傷性顱內(nèi)血腫和腦卒中的后遺癥包括持續(xù)性植物狀態(tài)、線粒體腦肌病等等[11]。其最大劑量不能超過亞臨床性甲亢水平（即促甲狀腺激素TSH未降低）[5]。

檢索PubMed等國內(nèi)外文獻，尚未發(fā)現(xiàn)上述藥物用于ALS等運動神經(jīng)元病。

4 磷酸肌酸鈉

該藥可為骨骼肌、心肌和神經(jīng)細胞提供應急能量[11]。

5 亞急性聯(lián)合變性（SCD）的防治：兼與許賢豪學者等商榷

ALS的缺氧可刺激腎臟細胞分泌低氧誘導因子（HIF），進而腎臟細胞分泌促紅細胞生成素增多，導致血液紅細胞增多、紅細胞壓積增高，對后者可用以雙嘧達莫（“潘生丁”）。

更重要的是，由于ALS的缺氧刺激造血，加強了造血系統(tǒng)對神經(jīng)系統(tǒng)維生素B12的競爭，導致神經(jīng)系統(tǒng)VB12的相對缺乏，誘發(fā)脊髓SCD。對這種特殊類型的SCD，筆者早在2009年即已經(jīng)提出[12]；可能因為VB12缺乏相對輕（血液VB12檢測多正常），這種類型的SCD可不累及側索，此系SCD誤診漏診的重要因素[13,14]，但2020年“中國亞急性聯(lián)合變性診治共識”[15]并未提到SCD這種并不罕見的類型。301醫(yī)院黃旭升[16]報告的32例臨床“確診”的SCD,其中“深感覺減退30例”，那么深感覺未減退的另外2例“SCD”是如何確診的？已知后索受累是SCD的核心表現(xiàn)與必要條件[17]。著名學者許賢豪教授等[18]報告1例“純感覺型吉蘭-巴雷綜合征（GBS）”：“入院后給予強的松( 60mg, 1次/日)以及對癥治療后癥狀有所改善,麻木減輕,但雙腕以下、膝以下仍有手套、短襪樣痛覺減退[18]”——可見糖皮質(zhì)激素療效欠佳，而“軀體感覺誘發(fā)電位示左側N20波幅降低,雙側N37波幅降低[18]”,因此我們認為其屬脊髓SCD的未累及側索型的可能性更大（其“慢性胃炎”亦加增SCD風險），但“中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南2019”[19]卻未提及“純感覺型GBS”與這種類型的SCD進行鑒別。需注意的是：在此二者鑒別中，非重度的腦脊液蛋白-細胞分離是支持SCD的[14]；GBS對運動神經(jīng)特別是神經(jīng)根有較高的選擇性，“純感覺型GBS”即使存在，也是十分罕見的，因此診斷之（及急性運動感覺軸索性神經(jīng)?。稚髦豙13,14]。

總之，ALS患者應常規(guī)補充VB12，預防缺氧所致的SCD。

6 轉(zhuǎn)基因治療——分子外科

在2016年的文獻[20]中，筆者已提出以重組脊髓灰質(zhì)炎病毒為載體，靶向運動神經(jīng)元的轉(zhuǎn)基因療法，目的基因可用抗凋亡蛋白等等。國外及北大三院學者發(fā)現(xiàn)ALS系TDP-43和NF-kBp65兩種蛋白協(xié)同使小膠質(zhì)細胞釋放炎性因子導致神經(jīng)元死亡[21]，然而，其無法解釋對運動神經(jīng)元的高度選擇性。

研究家族性ALS的分子遺傳學包括表觀遺傳學，有助于揭示其發(fā)病的共同的關鍵分子細節(jié)。ALS運動神經(jīng)元及膠質(zhì)細胞是否存在Tau蛋白過度磷酸化亦值得研究。

7 其它治療藥物

（1）部分ALS患者有超氧化物歧化酶1（SOD1）基因變異，而補充鋅元素可增加SOD的活性[11]，利于清除自由基。（2）目前依達拉奉已經(jīng)準入ALS臨床，但副作用（腎損害）較大，盡管氨茶堿有助于預防其腎損害，但我們更建議以維生素C(2g/日)及654-2（10-15mg/日）消除自由基。654-2尚可改善脊髓供血，二甲基硅油等則可防治654-2所致的便秘。（3）粒細胞集落刺激因子[11]可能對ALS運動神經(jīng)元修復有效。（4）需指出的是，ALS的“首選”藥“利魯唑”效果并不理想。該藥基于谷氨酸毒性致ALS假說。如果ALS主要由谷氨酸毒性所致，那么為何感覺神經(jīng)元、中間神經(jīng)元不受累及？如果ALS主要由谷氨酸毒性所致，則NMDA受體拮抗劑“美金剛”同樣對ALS有效，而價格遠較利魯唑低廉。需注意的是，我們認為，ALS繼發(fā)的癡呆既與低氧血癥有關，亦不排除與應用利魯唑有關[11]。（5）乙酰膽堿酯酶抑制劑（如卡巴拉?。LS有何影響——亦值得研究，1920年代杰出神經(jīng)生理學馮德培先生率先發(fā)現(xiàn)神經(jīng)-肌肉接頭的遞質(zhì)是乙酰膽堿。（6）胞二磷膽堿以及神經(jīng)節(jié)苷脂（但后者可能誘發(fā)GBS）可用于ALS，阿爾茨海默病等的治療。（7）而盡管有報告神經(jīng)生長因子（諾獎成果）對神經(jīng)組織修復有促進作用，但其是否能透過血腦屏障尚不清楚。（8）對ALS繼發(fā)的感染，建議首選頭孢三嗪（羅氏芬），其依據(jù)是該藥對ALS治療有益[22]。此外，補充肌苷有助于抗體的產(chǎn)生，有一定的增加免疫力作用。（9）小劑量金剛烷胺可改善患者的精神狀況[23]。