維生素D與妊娠期糖尿病的相關(guān)研究進(jìn)展

王昕鈺 ，李巧云

（1.鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450000；2.鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450000）

0 引言

妊娠期糖尿?。℅DM）是糖尿病的一個(gè)重要亞型，是指在妊娠期間首次發(fā)生或被識(shí)別的不同程度的葡萄糖耐受不良[1]，GDM除了會(huì)導(dǎo)致大、微血管的損傷外，還與孕婦的流產(chǎn)、畸形、感染等關(guān)系密切[2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，GDM的發(fā)病率在世界上呈逐年升高趨勢(shì)。在全球范圍內(nèi)，估計(jì)每7個(gè)活產(chǎn)中就有1個(gè)受到影響。患有GDM的個(gè)體也有可能在將來患上2型糖尿病，她們的后代也有可能在以后的生活中患上兒童肥胖和2型糖尿病[3]。Chawla A等研究發(fā)現(xiàn)，亞洲女性是罹患GDM的高危因素，其患妊娠期糖尿病的概率是白人女性的5-10倍[4]。自1969年Haussler和Norman發(fā)現(xiàn)了人體內(nèi)存在維生素D受體后[5]，醫(yī)學(xué)界對(duì)維生素D的研究就日漸增多，諸多臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，維生素D與妊娠期糖尿病發(fā)病關(guān)系密切，有關(guān)二者更進(jìn)一步的研究，也在逐步開展。本文就維生素D的生物學(xué)特點(diǎn)、維生素D缺乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)及維生素D與妊娠期糖尿病的關(guān)系作一文獻(xiàn)綜述。

1 維生素D的生物學(xué)特點(diǎn)

大約7.5億年前，海洋浮游生物類固醇分子首先被陽光分解，從那時(shí)起，維生素D相關(guān)的甾體化合物就被納入復(fù)雜海洋生態(tài)系統(tǒng)的營養(yǎng)鏈中[6]。

維生素D的本質(zhì)是一種類固醇激素，與其他維生素不同，它本身并沒有生理功能，只有當(dāng)其轉(zhuǎn)化為活性形式的時(shí)候，才能發(fā)揮作用。人體一旦通過陽光產(chǎn)生維生素D，維生素D就會(huì)被轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟進(jìn)行羥基化，產(chǎn)生維生素D的主要循環(huán)形式25(OH)D，然后進(jìn)入腎臟以生物活性激素的形式產(chǎn)生1，25-二羥基維生素D(1，25OH2D)。母體中的25(OH)D可以自由通過人胎盤，胎盤中表達(dá)維生素D受體(VDR)的酶CYP27B1可以將25(OH)D轉(zhuǎn)化為1，25-二羥基維生素D(1，25OH2D)[7]。90%～100%人體所需的維生素D是在受到紫外線照射后內(nèi)源性產(chǎn)生的，只有很小一部分來自外來的飲食，人體可以通過將皮膚暴露于陽光照射下自身合成，當(dāng)暴露于陽光下時(shí)，波長290-315納米(UVB)的輻射會(huì)被皮膚中儲(chǔ)存的7-脫氫膽固醇吸收，這種能量吸收會(huì)分裂B環(huán)，從而形成維生素原D3[8]。維生素D3在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化，然后在肝臟和腎臟中代謝[9]。它能增加腸道對(duì)鈣和磷的吸收，提高腎臟對(duì)鈣的再吸收能力，因此它在調(diào)節(jié)骨骼內(nèi)環(huán)境平衡中起著至關(guān)重要的作用[10]。

2 維生素D缺乏的診斷

雖然對(duì)于測(cè)量血清中25-羥基維生素D的最佳水平未達(dá)成一致意見，但大多數(shù)專家將維生素D缺乏定義為25-羥基維生素D水平≤20ng/mL（≤50nmol/L）[11-14]。25-羥基維生素D水平與甲狀旁腺激素水平呈負(fù)相關(guān)[15-16,18]。當(dāng)25-OH-D 水平達(dá)到 30～40ng/mL（75～100nmol/L），甲狀旁腺激素水平開始穩(wěn)定在最低點(diǎn)。此外，25-羥基維生素D水平從平均20ng/mL增加到32ng/mL（50～80nmol/L）時(shí)，女性腸道鈣轉(zhuǎn)運(yùn)增加了45%～65%。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，25-羥維生素D水平為 21ng/mL～29ng/mL（52nmol/L～72nmol/L）可被視為維生素D的相對(duì)缺乏，≥30ng/mL可被視為維生素D相對(duì)充足[17]。當(dāng)血清中25-羥基維生素D水平較高時(shí)，維生素D中毒為≥ 150ng/mL（374 nmol/L）[18]。

高血糖和不良妊娠結(jié)局研究（HAPO）表明，在24-28周時(shí)，即使在先前認(rèn)為正常的懷孕范圍內(nèi)，母體、胎兒和新生兒不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨著母體血糖的變化而不斷增加[19]。在回顧了HAPO研究的結(jié)果后，許多國際糖尿病研究小組，包括國際糖尿病和妊娠研究協(xié)會(huì)（IADPSG）[20]和ADA[21]，都采用了24-28周時(shí)的75-g OGTT作為篩查和診斷試驗(yàn)，并定義了新的GDM診斷下限值。這些新標(biāo)準(zhǔn)意味著，與過去相比，將有更多的婦女被診斷患有GDM；例如，在阿聯(lián)酋，與舊標(biāo)準(zhǔn)相比，使用新標(biāo)準(zhǔn)診斷GDM的病例更多（37.7%vs12.9%）[22]。我國衛(wèi)生部于2011年7月1日公布了GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)，自2011年12月1日起[23]：建議在首次產(chǎn)前檢查時(shí)進(jìn)行空腹血糖(FPG)測(cè)試，排除既往未確診的糖尿病，并在妊娠24 ～ 28周進(jìn)行糖耐量試驗(yàn)(OGTT)診斷妊娠期糖尿病。在全球?qū)W術(shù)界和專業(yè)團(tuán)體中，關(guān)于GDM篩查和診斷的爭論仍然存在；例如，在美國，美國婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)繼續(xù)建議使用2011年舊診斷標(biāo)準(zhǔn)（100g，3h OGTT 試驗(yàn)）[24]。

2.1 維生素D與GDM的關(guān)系

妊娠期糖尿?。℅DM）不僅影響胎兒及新生兒的健康，對(duì)母體也有不可忽視的傷害。在母親中，GDM與較高的剖宮產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)和晚期發(fā)展為2型糖尿病有關(guān)。對(duì)于后代來說，GDM與巨大兒、產(chǎn)傷、呼吸窘迫綜合征、胎兒生長障礙和低血糖有關(guān)。妊娠合并GDM的婦女所生的孩子將來患葡萄糖不耐癥和肥胖的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。與GDM發(fā)生相關(guān)的各種危險(xiǎn)因素包括超重/肥胖、糖尿病家族史等。有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D與許多不利的母嬰健康結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[25]。這些因素包括子癇前期和妊娠期糖尿?。℅DM）的風(fēng)險(xiǎn)增加，母體炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加[26]、胰島素抵抗[27]、原發(fā)性剖腹產(chǎn)[11]，以及最近母體體重指數(shù)（BMI）[28]和產(chǎn)后抑郁癥狀[29]。對(duì)于后代，早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的增加[11]、小于胎齡（SGA）的嬰兒[11]、新生兒低鈣血癥[12]、嬰兒期佝僂病[30]、哮喘[12]和兒童期肥胖增加[13]已被記錄為與母體缺乏維生素D相關(guān)的結(jié)果。

維生素D在GDM中的作用尤其重要，有新的證據(jù)表明，補(bǔ)充維生素D可以增加胰島素敏感性、改善葡萄糖耐量，并能控制包括妊娠期高血糖在內(nèi)的代謝變化[31]。維生素D通過結(jié)合并激活胰島β細(xì)胞中的維生素D受體來調(diào)節(jié)胰島素的生成，從而有助于維持血糖的動(dòng)態(tài)平衡。但維生素D缺乏主要是損害胰腺B細(xì)胞功能還是胰島素敏感性，還是兩者兼有，目前尚無明確共識(shí)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，維生素D缺乏會(huì)導(dǎo)致大鼠胰腺胰島素釋放受損[32]，一些小型非隨機(jī)研究的臨床證據(jù)表明，補(bǔ)充維生素D后，胰島素分泌量顯著增加[33]。相反，在一些臨床研究中，低血清25OHD與胰島素抵抗有關(guān)[34][35]。此外，維生素D還可以通過影響鈣穩(wěn)態(tài)間接影響糖代謝[36]。

2.2 目前的研究現(xiàn)狀

2000 年，全世界約有1.71億人患有某種形式的糖尿病。到2030年，估計(jì)將有3.61億人受到這種疾病的影響[37]。妊娠期糖尿病在某些民族中比在普通人群中發(fā)病率更高。例如，在英國，有11205名婦女在多種族產(chǎn)前診所接受妊娠期糖尿病的檢測(cè)，其中白人女性0.4%，非洲女性1.5%，亞洲女性3.5%-7.3%，印度女性4.4%，大約1%-4%的混血兒患有妊娠期糖尿病[38]。此外，在美國參加產(chǎn)前護(hù)理計(jì)劃的糖尿病患者的種族混合人群中，非洲裔美國女性的血糖控制能力明顯低于其他種族[39]。

在一項(xiàng)對(duì)居住在悉尼等大都市孕婦的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，48%的孕婦血清25OHD濃度＜50 nmol/l；母體維生素D缺乏是新生兒佝僂病的公認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)，而且對(duì)后代以后的骨礦物質(zhì)積累也很重要[40]。最近的一項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，缺乏維生素D的母親所生的嬰兒在出生時(shí)腿部長度減少[41]，盡管我們尚未發(fā)現(xiàn)母體血清25OHD與嬰兒出生體重、身長或頭圍之間存在關(guān)聯(lián)。

埃及的一項(xiàng)研究將80名孕婦分為2組：第1組（n=40）名在第24周～28周被診斷為新發(fā)妊娠糖尿病的孕婦和第2組（n=40名）同年齡組未患任何葡萄糖耐量癥的孕婦（對(duì)照組）。對(duì)每位患者進(jìn)行詳細(xì)的病史記錄、全面體檢、75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)、胰島素、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估（HOMA-IR）、25-羥基維生素D、血清鈣、磷和甲狀旁腺素進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示研究組的平均血清維生素D水平之間沒有顯著差異，維生素D和血清胰島素水平之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的負(fù)相關(guān)（r=-0.369）（P=0.019）和維生素D水平與 HOMA-IR 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.336）（P=0.034），這表明盡管血清維生素D水平與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)，但并不能確定其為GDM發(fā)生的易感因素[42]。Farrant HJ等人對(duì)印度559名孕婦進(jìn)行了低維生素D對(duì)血糖參數(shù)的影響的研究，結(jié)論表明，血清25-OH-D水平越低，血清胰島素和胰島素原濃度越高，然而，這與妊娠期糖尿病的發(fā)生無關(guān)[43]。Clifton B對(duì)澳大利亞307名孕婦進(jìn)行了另一項(xiàng)研究，在該研究中，他發(fā)現(xiàn)孕婦血清中的維生素D與空腹血糖呈負(fù)相關(guān)，HOMA-IR評(píng)價(jià)胰島素及胰島素抵抗[44]。Martinez等人在西班牙的一項(xiàng)針對(duì)妊娠期糖尿病婦女的小型研究中表明，許多懷孕女性的血清中維生素D含量較低，并且通過補(bǔ)充維生素D可以改善空腹高血糖癥[45]。2013年，Wei等人研究了維生素D缺乏與不同妊娠結(jié)局之間的關(guān)系，并得出了妊娠期母親維生素D缺乏癥可能增加子癇前期、GDM和早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論[46]。Maghbooli和他的團(tuán)隊(duì)在一項(xiàng)對(duì)700多名懷孕24-28周的孕婦進(jìn)行的橫向研究中發(fā)現(xiàn)與正常血糖對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組母體血清25-羥基維生素D水平較低，他還得出結(jié)論，較低的維生素D水平與更高程度的胰島素抵抗（更高的HOMA-IR）相關(guān)[47]。

兒童和年輕人也是缺乏維生素D的高危人群。在波士頓[48]的一項(xiàng)研究中，52%的西班牙裔和黑人青少年和48%的白人青春期前女孩的25-羥基維生素D水平低于20ng/mL。其他研究表明，在美國，42%的15至49歲黑人女孩和婦女以及25%和32%的健康學(xué)生的25-羥基維生素D水平低于20ng/mL[49]。生活在赤道附近的人在沒有防曬的情況下暴露在陽光下，其25-羥基維生素D-含量高達(dá)30ng/mL以上。[50][51]然而，即使在陽光最充足的地區(qū)，維生素D缺乏癥也很常見，因?yàn)榇蟛糠制つw都被遮擋在陽光下。在沙特阿拉伯、阿拉伯聯(lián)合酋長國、澳大利亞、土耳其、印度和黎巴嫩，30%至50%的兒童和成人的25-羥基維生素D含量低于20ng/mL[52][53]。美國科學(xué)院建議50歲以下的兒童和成人每天攝入足夠的維生素D為200IU，51至70歲的成人為400IU，71歲或以上的成人為600IU[54]。然而，大多數(shù)專家認(rèn)為，如果沒有足夠的陽光照射，兒童和成人每天大約需要800至1000IU[55]。