白頭翁皂苷抗腫瘤的研究進(jìn)展

大連大學(xué)慢性病研究中心 遼寧 大連 116622

白頭翁為毛茛科植物，別名有野丈人、胡王使者、白頭公等，其干燥根可以入藥，分布在中國(guó)的吉林、遼寧、河北、山東、河南、山西、陜西、黑龍江等省的山崗、荒坡及田野間，如圖1所示[1]。白頭翁在許多醫(yī)學(xué)典籍當(dāng)中都有記載具有清熱解毒、涼血止痢、燥濕殺蟲的功效，比如《神農(nóng)本草經(jīng)》[2]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)白頭翁及其有效提取物還具有抗炎、抗腫瘤、抗菌、舒血管等藥理作用[3]。白頭翁提取物最主要的是皂苷類成分，目前分離得到有代表性的皂苷類主要有白頭翁總皂苷及白頭翁皂苷A、B、C、D五種[4]。隨著傳統(tǒng)中藥及其單體應(yīng)用的蓬勃發(fā)展，白頭翁皂苷在各種腫瘤中的作用及機(jī)制研究也是中藥單體抗腫瘤研究的熱點(diǎn)之一。由于白頭翁皂苷C抗腫瘤作用尚未明確，文獻(xiàn)報(bào)道較少，本文將對(duì)白頭翁總皂苷及白頭翁皂苷A、B、D的抗腫瘤作用做以綜述。

圖1 白頭翁

白頭翁皂苷均為五環(huán)三萜類皂苷，其苷元類型主要分為齊墩果酸皂苷元、常春藤皂苷元和2，3-羥基白樺酸皂苷元三類，基本母核結(jié)構(gòu)如圖2所示[3][5]。白頭翁皂苷總的提取物為白頭翁總皂苷，有很多學(xué)者利用總皂苷開(kāi)展抗腫瘤研究工作，也有學(xué)者將白頭翁皂苷單體提取后做抗腫瘤研究，本文將分別加以綜述。

圖2 白頭翁皂苷五環(huán)三萜皂苷母核結(jié)構(gòu)

A.白頭翁皂苷A化學(xué)結(jié)構(gòu)式；B.白頭翁皂苷B化學(xué)結(jié)構(gòu)式；C.白頭翁皂苷C化學(xué)結(jié)構(gòu)式；D.白頭翁皂苷D化學(xué)結(jié)構(gòu)式

1 白頭翁總皂苷的抗腫瘤作用

白頭翁總皂苷是從白頭翁中提取的主要活性成分，在體外對(duì)多種癌細(xì)胞具有抑制作用[6][7]。

1.1 肝癌 沈文華等人[8]研究發(fā)現(xiàn)白頭翁總皂苷堿水產(chǎn)物能夠抑制人肝癌細(xì)胞SMMC-7721細(xì)胞增殖并將其生長(zhǎng)周期阻滯在S期，降低線粒體膜電位，上調(diào)Cytochrome C、cleaved Caspase-3的表達(dá)和下調(diào)Bcl-2、Caspase-3的表達(dá)，證明其可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗肝癌作用，作用機(jī)制與線粒體凋亡途徑有關(guān)。

羅穎穎[9]等人研究發(fā)現(xiàn)白頭翁總皂苷、B3、B7、B9、B11均能較強(qiáng)地抑制體外人腫瘤細(xì)胞增殖，其中以白頭翁皂苷B7抑瘤活性最強(qiáng)。

1.2 肺癌 王蔚等人[10]研究發(fā)現(xiàn)白頭翁總皂苷可降低Bcl-XL、Bcl-2、cIAP1和生存素蛋白的表達(dá)，以及下調(diào)VEGF的表達(dá)，抑制腫瘤血管的新生；通過(guò)抑制IL-6和TNF-α水平來(lái)減輕肺部炎性反應(yīng)，從而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖與侵襲的作用。

官紫祎等人[11]研究發(fā)現(xiàn)白頭翁皂苷通過(guò)調(diào)節(jié)核糖體的生物功能、糖酵解/糖異生、碳代謝、蛋白質(zhì)的生物合成及mRNA的代謝等生物進(jìn)程來(lái)影響人大細(xì)胞肺癌細(xì)胞NCI-H460的增殖及凋亡，同時(shí)可抑制SK-OV-3及SGC-7901細(xì)胞的增殖，抗腫瘤作用機(jī)制可能與干預(yù)MAPK信號(hào)通路和調(diào)控Caspase途徑等有關(guān)。

1.3 口腔麟癌 潘煒娟等人[12]研究發(fā)現(xiàn)不同濃度的白頭翁皂苷可以減弱人口腔鱗癌CAL27細(xì)胞遷移與侵襲能力，降低calpain1、N-cadherin蛋白表達(dá)水平，增高E-cadherin蛋白表達(dá)水平，從而發(fā)揮對(duì)癌細(xì)胞的增殖抑制作用，機(jī)制可能與calpain1、N-cadherin表達(dá)下調(diào)、E-cadherin表達(dá)上調(diào)有關(guān)。

2 白頭翁皂苷A的抗腫瘤作用

2.1 乳腺癌 鄒曉靜等人[13]研究發(fā)現(xiàn)白頭翁皂苷A作用于乳腺癌MCF-7細(xì)胞可促進(jìn)miR-24-3p的表達(dá)并靶向下調(diào)RNF2的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控miR-24-3p/RNF2影響乳腺癌細(xì)胞的增殖及放射敏感性，發(fā)揮抑制乳腺癌細(xì)胞增殖、增強(qiáng)其放射敏感性的作用。

2.2 肺癌 有研究發(fā)現(xiàn)白頭翁皂苷A可抑制人肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549、H1975生長(zhǎng)，增加電離輻射對(duì)該細(xì)胞的殺傷作用，機(jī)制是阻滯受照射后細(xì)胞G2/M期、誘導(dǎo)其凋亡和抑制其DNA損傷修復(fù)蛋白[6]。

2.3 結(jié)腸癌 崔亞茹等人[14]研究發(fā)現(xiàn)在無(wú)血清條件下白頭翁皂苷PSA能夠顯著抑制結(jié)直腸癌SW480細(xì)胞的增殖，降低葡萄糖的消耗、乳酸和ATP的生成，下調(diào)HK-II、PKM2及GLUT1mRNA的表達(dá)，誘導(dǎo)凋亡，降低HIF-1d蛋白表達(dá)水平，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞糖酵解發(fā)揮抗腫瘤作用。但是對(duì)于HIF-1僅是如何調(diào)控糖酵解關(guān)鍵酶的將有待于繼續(xù)研究。

2.4 骨髓瘤 有研究表明白頭翁皂苷A可抑制人骨髓瘤細(xì)胞U266增長(zhǎng)，使細(xì)胞周期停滯在G2期和明顯的凋亡，其機(jī)制可能與Bcl-2、cyclin-B1等蛋白有關(guān)[15]。

3 白頭翁皂苷B的抗腫瘤作用

3.1 宮頸癌 任楠楠等人[16]研究發(fā)現(xiàn)了白頭翁皂苷B4可抑制宮頸癌HeLa細(xì)胞中Notch信號(hào)通路以及促進(jìn)自噬相關(guān)分子Beclin1和Atg5的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)自噬的發(fā)生影響宮頸癌細(xì)胞HeLa的增殖和遷移。

3.2 肝癌 薛淑一等人[17]研究發(fā)現(xiàn)白頭翁皂苷B4可明顯減弱Bcl-2蛋白表達(dá)、增加Bax、Caspase-3、Cleaved Caspase-3、Cleaved PARP蛋白表達(dá)、減小荷瘤裸鼠的瘤體積，揭示其對(duì)Huh-7細(xì)胞及其荷瘤裸鼠有抑制作用，機(jī)制可能與上調(diào)Bax/Bcl-2比例、活化Caspase-3、裂解PARP、誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡有關(guān)。

王海俠等人[18]研究發(fā)現(xiàn)白頭翁皂苷B4能使肝癌細(xì)胞HepG2細(xì)胞半胱氨酸蛋白酶3活性顯著升高，調(diào)控肝癌細(xì)胞周期，阻滯G2/M期更替，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，最大抑制率達(dá)到71.5%，是肝癌治療的潛在候選分子，奠定了白頭翁藥材用于肝癌治療的理論基礎(chǔ)。

周煜[19]研究發(fā)現(xiàn)白頭翁皂苷B4在肝癌細(xì)胞SMMC7721中可以通過(guò)PI3K/Akt/m TOR信號(hào)通路，誘導(dǎo)SMMC7721細(xì)胞發(fā)生凋亡和自噬，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

3.3 結(jié)腸癌 李敏等人[20]報(bào)道白頭翁皂苷B4可逆轉(zhuǎn)對(duì)L-OHP產(chǎn)生耐藥的人結(jié)腸癌細(xì)胞LoVo/L-OHP，細(xì)胞P-糖蛋白基因表達(dá)下降，P-gp表達(dá)下降，提示白頭翁皂苷B4具有潛在的逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的作用。

4 白頭翁皂苷D的抗腫瘤作用

4.1 宮頸癌 王冰等人[21]研究發(fā)現(xiàn)白頭翁皂苷D可以使宮頸癌He-La細(xì)胞及腫瘤組織中Wnt蛋白表達(dá)量升高，c-Myc、β-catenin蛋白相對(duì)表達(dá)量降低，且與劑量相關(guān)，表明其可通過(guò)對(duì)Wnt信號(hào)通路的調(diào)控進(jìn)而發(fā)揮抑制宮頸癌增殖的作用。

4.2 乳腺癌 馮曉靈[22]等人研究發(fā)現(xiàn)白頭翁皂苷D可以抑制MCF-7細(xì)胞的增殖能力，細(xì)胞的生存抑制率呈藥物濃度依賴性，其機(jī)制可能與抑制Wnt/β-鏈蛋白信號(hào)通路的激活、下游蛋白CyclinD1和c-Myc的表達(dá)有關(guān)。

4.3 肝癌 賀武斌[23]等人研究發(fā)現(xiàn)白頭翁皂苷D與索拉非尼聯(lián)合可增強(qiáng)對(duì)肝癌SMMC-7721細(xì)胞的侵襲及遷移抑制作用，下調(diào)CD44V6、VEGF-C、MMP-9方面高于單獨(dú)使用一種藥，說(shuō)明兩種藥物聯(lián)合可協(xié)同抑制癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，聯(lián)合效果整體優(yōu)于單藥。

白頭翁皂苷D可抑制人肝癌SMMC-7721細(xì)胞的增殖和小鼠H22肝癌細(xì)胞實(shí)體瘤的生長(zhǎng)，抑瘤率達(dá)38.67%和41.59%，觀察到腫瘤細(xì)胞大量變性壞死、凋亡細(xì)胞和凋亡小體，證實(shí)白頭翁皂苷D具有一定的體內(nèi)、外抗腫瘤作用[24]。

4.4 肺癌 王彥兒等人[25]研究發(fā)現(xiàn)白頭翁皂苷D可誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞A549凋亡，下調(diào)bcl-2、caspase-3、PI3K、p-Akt、p-m TOR和p-p70S6K的表達(dá)，揭示其抗腫瘤作用機(jī)制與下調(diào)線粒體凋亡途徑和PI3K/Akt/m TOR信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)有關(guān)。

有研究表明白頭翁皂苷D可有效抑制吉非替尼耐藥的人肺腺癌HCC827GR細(xì)胞的增殖，其機(jī)制與抑制Met的磷酸化及下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑有關(guān)[26]。

4.5 胰腺癌 白頭翁皂苷D

能抑制5種人胰腺癌細(xì)胞系(MIAPaCa-2、BXPC-3、PANC-1、AsPC-1和HPAC)的生長(zhǎng)、增殖及誘導(dǎo)凋亡，凋亡效應(yīng)與線粒體膜電位的降低、裂解半胱天冬酶-3水平的上調(diào)、Bcl-2表達(dá)的下降以及TUNEL陽(yáng)性凋亡細(xì)胞的數(shù)量增加有關(guān)，并可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和降低HIF-1α和VEGF的表達(dá)抑制小鼠異種移植胰腺癌細(xì)胞的實(shí)體瘤生長(zhǎng)[24]。

綜上所述，白頭翁總皂苷及其單體的抗腫瘤作用及機(jī)制如下表1。目前有研究報(bào)道白頭翁總皂苷是一個(gè)復(fù)合物，其有效物質(zhì)不是某一成分，是不同成分作用于不同靶點(diǎn)，產(chǎn)生協(xié)同作用或相加作用，體現(xiàn)了中藥多成分、多途徑、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)[27]。白頭翁總皂苷抗腫瘤作用是否是各單體作用的協(xié)同作用等研究未見(jiàn)報(bào)道，但各類單體的研究表明其抗腫瘤作用機(jī)制主要集中在調(diào)控細(xì)胞周期和線粒體途徑上，未來(lái)針對(duì)白頭翁皂苷的研究可在此方面進(jìn)一步深入闡述。

表1 白頭翁總皂苷及其單體的抗腫瘤作用及機(jī)制匯總表

宮頸癌 抑制細(xì)胞Notch信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬白頭翁皂苷B 肝癌 調(diào)控肝癌細(xì)胞周期；干預(yù)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路；誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡和自噬結(jié)腸癌 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性宮頸癌 調(diào)控Wnt信號(hào)通路，抑制細(xì)胞增殖乳腺癌 抑制Wnt/β-鏈蛋白信號(hào)通路的激活及CyclinD1和c-Myc的表達(dá)白頭翁皂苷D 肝癌 抑制細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移；誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡肺癌 下調(diào)線粒體凋亡途徑和PI3K/Akt/m TOR信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)胰腺癌 抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

5 展望

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)白頭翁還有抗氧化、免疫活性、抗病毒等功能。白頭翁是一種傳統(tǒng)中草藥，在我國(guó)多個(gè)地區(qū)均有分布，資源豐富，并且還可以人工種植栽培白頭翁[28]，所以不用擔(dān)心藥物的來(lái)源。白頭翁還可以用來(lái)制造生物農(nóng)藥和除草劑，具有很好的開(kāi)發(fā)前景[29]。將白頭翁皂苷投入藥物生產(chǎn)，不僅為臨床上結(jié)腸癌患者以及其他癌癥患者的治療提供可行有效的方法，創(chuàng)造醫(yī)學(xué)價(jià)值，還可以形成一條新興產(chǎn)業(yè)鏈，帶動(dòng)一個(gè)地區(qū)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展，具有極高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。深入研究白頭翁皂苷及其單體成分在各種腫瘤中的抑制作用及機(jī)制，對(duì)抗腫瘤新藥研制及開(kāi)發(fā)提供依據(jù)，具有重要的意義，也有利于進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用傳統(tǒng)中草藥，實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)中藥現(xiàn)代化。