片劑連續(xù)生產(chǎn)現(xiàn)狀及優(yōu)化策略分析

洪建春 戢 兵 林俊杰 孔令章

湯臣倍健股份有限公司 廣東 珠海 519040

1 引言

世界各國的各行各業(yè)對產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)都展開了規(guī)模的研究、試驗(yàn)與實(shí)踐，在飲料、汽車等行業(yè)中已經(jīng)實(shí)現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)。而保健食品、大批量藥品制造業(yè)大多仍采用傳統(tǒng)模式進(jìn)行生產(chǎn)，傳統(tǒng)生產(chǎn)模式顯然已不能滿足生產(chǎn)需求，且存在工作量大、人力成本高、生產(chǎn)周期長、中間庫存大、廠房利用率低、能耗大等弊端。那么快速尋得一種新的固體片劑生產(chǎn)模式也顯得至關(guān)重要。目前國內(nèi)保健食品制造業(yè)實(shí)現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)這一新技術(shù)的寥寥無幾，本文以我公司片劑連續(xù)生產(chǎn)為例，來闡述連續(xù)生產(chǎn)的現(xiàn)狀和不足。從設(shè)備組成、生產(chǎn)工藝流程及控制、質(zhì)量控制、成本優(yōu)勢、安全環(huán)保、及存在的問題等方面論述連續(xù)生產(chǎn)應(yīng)用于片劑生產(chǎn)情況。

連續(xù)生產(chǎn)指在一段時(shí)間內(nèi)不間斷提供原料并生產(chǎn)出終產(chǎn)品的過程，這相對于傳統(tǒng)生產(chǎn)而言是一種全新技術(shù)，連續(xù)化的生產(chǎn)是真正的單件流，連續(xù)不斷的流水作業(yè)，從投料、制粒、總混、壓片到包衣，整個(gè)生產(chǎn)流程通過連續(xù)化生產(chǎn)線一氣呵成，通過設(shè)備和控制系統(tǒng)設(shè)計(jì)，使得每道工序不間斷流水生產(chǎn)，直至成品輸出。

一、設(shè)備組成

連續(xù)生產(chǎn)模式的處理是通過一系列的操作來完成的，這些操作形成了連續(xù)的流動(dòng)，工作在一系列相互關(guān)聯(lián)的操作中流動(dòng)，使物料在不等待或中斷的情況下從一個(gè)工序遞到另一個(gè)工序。

連續(xù)生產(chǎn)線由主要設(shè)備:篩分機(jī)、批量混合倉、定量分料倉、沸騰制粒機(jī)、顆粒暫存?zhèn)}、整粒機(jī)、硬脂酸鎂倉、亞批混、壓片機(jī)、連續(xù)包衣機(jī)、配/噴漿系統(tǒng)組成。輔機(jī)由CIP清洗泵站、真空機(jī)組、轉(zhuǎn)籠除濕機(jī)、新風(fēng)處理單元、除塵系統(tǒng)構(gòu)成。

二、工藝流程及控制

該生產(chǎn)線具備連續(xù)制造片劑產(chǎn)品的能力，物料通過密閉管道真空(負(fù)壓)輸送，使連續(xù)化生產(chǎn)在密閉環(huán)境下進(jìn)行，除沸騰制粒機(jī)外，每個(gè)倉體下面都有稱重模塊，定量出料，進(jìn)料復(fù)核。如上圖所示，投料站將需要制粒的粉劑投入篩分機(jī)并輸送到批混合倉1，直混料投入到批混合倉2，批混合倉1的物料在混合均勻后，經(jīng)過系統(tǒng)分機(jī)，定量出料到定量分料倉，定量分料倉進(jìn)行重量復(fù)核，無誤后等待指令。當(dāng)沸騰制粒機(jī)處于待料時(shí)，沸騰制粒機(jī)啟動(dòng)進(jìn)料，定量分料倉啟動(dòng)出料程序，在接收完后，沸騰制粒機(jī)進(jìn)行制粒。粘合劑由自動(dòng)配漿系統(tǒng)配制好后按照每機(jī)用量準(zhǔn)確加入，配漿系統(tǒng)連續(xù)自動(dòng)配漿，供漿。干燥時(shí)在線水分測試設(shè)備實(shí)時(shí)監(jiān)測水分含量。通過制粒時(shí)間與水分含量為判定依據(jù)完成制粒工序。完成制粒的料從沸騰制粒機(jī)出料到顆粒收集倉等待。當(dāng)亞批混在空倉待料狀態(tài)時(shí)，批混合倉2優(yōu)先向亞批混1出料，批混合倉2也是混合后分機(jī)出料。出完料后，硬脂酸鎂向亞批混1出料，出料完畢后，顆粒收集倉打開出料閥，進(jìn)入整粒機(jī)向亞批混1出料，3批物料進(jìn)入亞批混1后開始混合，混合完畢后再向壓片機(jī)供料。前端連續(xù)生產(chǎn)，物料交替進(jìn)入亞批混1、2中，兩臺亞批混交替混合，出料給壓片機(jī)壓片，同時(shí)壓片機(jī)壓出來的片子由管道密閉輸送到連續(xù)包衣機(jī)內(nèi)按設(shè)定配方和工藝參數(shù)進(jìn)行包衣，傾斜的滾筒旋轉(zhuǎn)帶動(dòng)片子翻轉(zhuǎn)，向出口運(yùn)動(dòng)，機(jī)內(nèi)28把噴槍持續(xù)噴液，熱風(fēng)透過片床進(jìn)行干燥，片子運(yùn)行到出口完成包衣并進(jìn)入料桶，整個(gè)生產(chǎn)過程結(jié)束，等待分裝。

該生產(chǎn)模式有如下特點(diǎn):

(1)連續(xù)生產(chǎn)的模式下只需要將該批原料總混后均分，每個(gè)單元只需要稱量一次。

(2)先將所有制粒原料一起混合，再分為若干個(gè)單元，每一個(gè)單元依次進(jìn)行，制粒、干燥、整粒、混合(加入其它原料)、壓片、包衣不需要等到所有整批原料制粒完成后才能進(jìn)行混合，物料在每個(gè)單元操作之間持續(xù)流動(dòng)。

(3)各工藝步驟之間通過管道直接輸送，加工結(jié)果通過在線檢測儀器實(shí)時(shí)檢測。每一步加工不需要人員干預(yù)，工藝步驟間也不需要人員參與。

(4)生產(chǎn)過程中的實(shí)時(shí)監(jiān)測:傳統(tǒng)片劑保健食品的生產(chǎn)主要以傳統(tǒng)方式進(jìn)行，產(chǎn)品在每個(gè)單元操作后收集，檢驗(yàn)合格后，轉(zhuǎn)至下一單元操作。

原輔料接收后通過粉碎、過篩、稱量進(jìn)行備料分批置備料間待用，再將分好機(jī)的原輔料按批進(jìn)行制粒預(yù)混、制粒、干燥、整粒，將收集整粒所得物料暫存中間站待總混工序用，總混時(shí)將上述所得物料運(yùn)至總混間進(jìn)行分機(jī)總混，總混所得物料暫存中間站待壓片工序用，壓片時(shí)將總混后所得物料由5樓轉(zhuǎn)運(yùn)至4樓壓片間進(jìn)行分機(jī)壓片，壓片所得物料再次運(yùn)轉(zhuǎn)至中間站暫存待包衣用，包衣時(shí)將壓好的片子轉(zhuǎn)運(yùn)至包衣間進(jìn)行包衣，后存放到暫存間等待分裝。

傳統(tǒng)生產(chǎn)模式有如下的特點(diǎn):

(1)每一步加工在獨(dú)立的操作間進(jìn)行，人員的主要工作是在各操作間和中間站之間運(yùn)送物料。

(2)下工序需要在整批產(chǎn)品的上工序全部完成后才能開始。

(3)整個(gè)生產(chǎn)流程先分單元加工，再整批加工，再分次加工，造成中間產(chǎn)品存在庫存。

(4)最終的制劑是在所有操作完成后，在離線的實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行檢驗(yàn)的。

三、質(zhì)量控制

質(zhì)量是企業(yè)的生命線，企業(yè)加快生產(chǎn)速度、降低成本的同時(shí)，還要保證產(chǎn)品質(zhì)量，傳統(tǒng)生產(chǎn)影響質(zhì)量的因素質(zhì)有很多，采用魚骨圖來描述我公司傳統(tǒng)生產(chǎn)模式存在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，包含人、機(jī)、料、法、環(huán)、測六方面，如下圖，連續(xù)生產(chǎn)模式的創(chuàng)新，大大改善了傳統(tǒng)生產(chǎn)模式這六方面存在的問題。

圖1

連續(xù)生產(chǎn)的自動(dòng)化，通過設(shè)備代替人員工作，使得人員投入減少的同時(shí)，相關(guān)人員的技能、意識等也大有提高，從而在降低了因作業(yè)人員、疲憊、技術(shù)不精違規(guī)作業(yè)等的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)由于該模式生產(chǎn)連續(xù)進(jìn)行，中間品不需人工周轉(zhuǎn)、暫存、拉料，避免了中間過程中拉錯(cuò)料、投錯(cuò)料、撒料等重大質(zhì)量偏差，減少了傳統(tǒng)生產(chǎn)中存在的料斗、叉車、卡板等非增值設(shè)備，以及通過系統(tǒng)控制、記錄和檢測生產(chǎn)過程，更精準(zhǔn)、及時(shí)的把控整個(gè)生產(chǎn)過程質(zhì)量。另外由于工藝的標(biāo)準(zhǔn)化及生產(chǎn)過程處于封閉的空間中，倉體之間的傳輸采用真空輸送，有效的控制了現(xiàn)場粉塵，避免物料與人員直接接觸及裸露于環(huán)境中，對現(xiàn)場微生物起了有效的控制。

清洗后干燥采用真空干燥，利用水在真空環(huán)境下沸點(diǎn)降低的特點(diǎn)，在-0.085Mpa的條件下，水分快速蒸發(fā)并被真空吸走，補(bǔ)入干燥的潔凈新風(fēng)，如此循環(huán)干燥，無死區(qū)，使倉體、管道衛(wèi)生潔凈。

壓片中，有在線稱重儀與壓片機(jī)連接，設(shè)定取樣時(shí)間與片重等參數(shù)，設(shè)備自動(dòng)取樣稱重并調(diào)整壓片機(jī)的各種參數(shù)來滿足片重要求。

四、成本優(yōu)勢

1.勞動(dòng)力。我司傳統(tǒng)生產(chǎn)線共配備7人，備料工序、制粒工序、總混工序各2人，壓片工序、包衣工序各1人，連續(xù)生產(chǎn)線總共配備3人，采用生產(chǎn)時(shí)長評價(jià)生產(chǎn)中勞動(dòng)力的使用量，生產(chǎn)時(shí)長=工作人數(shù)×運(yùn)作時(shí)長，通過MES系統(tǒng)收集和統(tǒng)計(jì)兩種模式分別生產(chǎn)A產(chǎn)品的生產(chǎn)時(shí)長，并將數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)于圖3中，傳統(tǒng)時(shí)長每批平均生產(chǎn)時(shí)長為89.1h，連續(xù)生產(chǎn)每批平均生產(chǎn)時(shí)長為39.9h，勞動(dòng)力投入量減少57%，兩種模式生產(chǎn)不同批次A產(chǎn)品的生產(chǎn)時(shí)長均有所波動(dòng)，但傳統(tǒng)生產(chǎn)的生產(chǎn)時(shí)長均在連續(xù)生產(chǎn)的生產(chǎn)時(shí)長之上，可見，傳統(tǒng)生產(chǎn)模式，企業(yè)生命線掌握在操作員工手里，需要投入大量人力進(jìn)行物料搬運(yùn)、檢測、驗(yàn)證及清潔等，勞動(dòng)力使用量大，連續(xù)生產(chǎn)模式，勞動(dòng)力使用量大幅降低，整個(gè)過程只有極少的幾名人員監(jiān)控生產(chǎn)線運(yùn)行和維保設(shè)備，生產(chǎn)模式的創(chuàng)新帶來的產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整，使設(shè)備代替人力實(shí)現(xiàn)企業(yè)向設(shè)備轉(zhuǎn)型。

圖2

2.生產(chǎn)周期。傳統(tǒng)生產(chǎn)模式中每個(gè)單元實(shí)際生產(chǎn)耗時(shí)并不長，而大部分時(shí)間主要用于各工序間物料等待、周轉(zhuǎn)及檢驗(yàn)，各生產(chǎn)環(huán)節(jié)均存在時(shí)間的浪費(fèi)，而連續(xù)生產(chǎn)模式物料采用真空輸送系統(tǒng)輸送，通過近紅外(Near Infra-red，NIR)光譜技術(shù)及溫度監(jiān)控在線檢測，NIRS測量樣品不需要預(yù)處理實(shí)時(shí)信息從過程中獲得，中間過程通過MES記錄，從而大大縮短生產(chǎn)周期。兩種模式分別生產(chǎn)A產(chǎn)品的生產(chǎn)周期統(tǒng)計(jì)期于表1中，由表可知，傳統(tǒng)生產(chǎn)平均生產(chǎn)周期為2.13天/批，連續(xù)生產(chǎn)平均周期為1.08天/批，生產(chǎn)周期縮短至原來50%左右。

連續(xù)生產(chǎn)的生產(chǎn)周期縮短意味著大大降低了原輔料供應(yīng)、運(yùn)輸過程中帶來的安全風(fēng)險(xiǎn)、短缺風(fēng)險(xiǎn)和監(jiān)管負(fù)擔(dān)，減少了傳統(tǒng)生產(chǎn)帶來的不確定性和額外成本。同時(shí)也意味著產(chǎn)品量增大時(shí)，不需要考慮放大帶來的各種問題，尤其是當(dāng)突破性療法和臨床急需產(chǎn)品出現(xiàn)市場需求時(shí)，能夠迅速滿足臨床需求，更容易應(yīng)對藥品短缺和疫情爆發(fā)，在快速響應(yīng)的同時(shí)為企業(yè)縮短產(chǎn)品的上市耗時(shí)。

表1

3.占地面積。傳統(tǒng)生產(chǎn)的各工序設(shè)備需隔房安裝，且備料、制粒、總混、壓片、包衣均有中間品，使得庫存占地面積大，我司片劑傳統(tǒng)生產(chǎn)區(qū)域，面積為2725m2，其中固體車間暫存間所占面積為883m2，暫存間面積占固體車間總面積32.4%，而連續(xù)生產(chǎn)的物料封閉化的直接輸送進(jìn)入下工序，封閉化生產(chǎn)大大減少所需制造區(qū)域和公用設(shè)施，設(shè)備安裝緊湊連續(xù)，庫存減少到只有包衣結(jié)束的半成品，大大優(yōu)化了生產(chǎn)空間。

五、安全與環(huán)保

企業(yè)在不斷提升生產(chǎn)效率，保障產(chǎn)品質(zhì)量前提下，還必須做好安全與環(huán)保工作，來保證企業(yè)的長遠(yuǎn)發(fā)展，在這方面，相對傳統(tǒng)生產(chǎn)模式，連續(xù)生產(chǎn)有所進(jìn)步。

1.安全:首先，連續(xù)生產(chǎn)模式改善了傳統(tǒng)生產(chǎn)模式生產(chǎn)現(xiàn)場存在的一些安全隱患，如需要人工輔助操作的高空投料、高溫作業(yè)、料斗提升等容易發(fā)生安全事故的生產(chǎn)現(xiàn)場在連續(xù)生產(chǎn)中已經(jīng)不復(fù)存在，這也減輕了企業(yè)安全管理的負(fù)擔(dān)。其次，傳統(tǒng)模式的生產(chǎn)空間布局缺乏一定的科學(xué)性，安全通道、設(shè)施多而雜，安全報(bào)警系統(tǒng)相對落后，而連續(xù)生產(chǎn)模式的各工序連續(xù)進(jìn)行，設(shè)備連續(xù)安裝，設(shè)備占地面積縮小，這改善了傳統(tǒng)生產(chǎn)安全工作存在的疏漏。最后，傳統(tǒng)生產(chǎn)的人員投入量大，對安全生產(chǎn)沒有足夠重視的隱患大，往往在實(shí)際的工作過程中，沒有對自身做好安全防護(hù)工作使得非常容易對工作人員造成傷害，連續(xù)生產(chǎn)大量減少了人力投入，從而減少了人員安全風(fēng)險(xiǎn)。

2.環(huán)保:連續(xù)生產(chǎn)模式縮小了生產(chǎn)空間，凈化空氣、純化水、壓縮空氣的使用量有顯著的下降，能耗有顯著的降低，同時(shí)連續(xù)生產(chǎn)大量減少輔助設(shè)備，如料斗、物料收集桶、卡板等，減少清潔量的同時(shí)也減少污水的排放，這相對傳統(tǒng)生產(chǎn)，連續(xù)生產(chǎn)為企業(yè)帶來較好的節(jié)能減排效果。另外，傳統(tǒng)生產(chǎn)模式由于物料不斷的中轉(zhuǎn)及生產(chǎn)過程中容易產(chǎn)生粉塵，而連續(xù)生產(chǎn)是在密閉的容器或者管道里進(jìn)行，實(shí)現(xiàn)無塵車間，杜絕了粉塵對環(huán)境衛(wèi)生的威脅，改善了職業(yè)衛(wèi)生環(huán)境。

六、存在的問題

1.物料分層:連續(xù)生產(chǎn)在壓片前端工序，物料都是粉劑，在混合時(shí)(氣流混)，輕質(zhì)物料在上層，密度大的在下層。出料時(shí)，物料從倉體底部被分批抽走，留在最后的是輕質(zhì)物料。而物料在管道輸送時(shí)會出現(xiàn)輕的先走，重質(zhì)在后的現(xiàn)象。這樣會使壓片波動(dòng)大、壓力不穩(wěn)。目前的優(yōu)化措施是亞批混出料后預(yù)留40㎏在倉內(nèi)，與下一機(jī)物料混合，傳輸管道盡量縮短，減少傳輸距離來調(diào)整。

2.維護(hù)成本大:⑴各倉體都有獨(dú)立的稱重系統(tǒng)，物料管道進(jìn)出度用軟管，進(jìn)出物料沖刷使硅膠軟管的使用壽命為1年，更換成本在2.6W左右。⑵、物料傳輸使用真空，每個(gè)倉體都有過濾器，為燒結(jié)結(jié)構(gòu)的金屬濾網(wǎng)，1.5年需要更換，成本在2.4W左右，沸騰制粒機(jī)的需要17W左右。⑶、蝶閥使用量大，物料輸送管道密封圈磨損快，雖然通過優(yōu)化由原來不到一月需要更換到現(xiàn)在3月更換，但同樣支出大。

3.連續(xù)包衣機(jī)技術(shù)不成熟，故障率高:⑴連續(xù)包衣機(jī)機(jī)體大，滾筒長，生產(chǎn)時(shí)機(jī)頭高，機(jī)尾低，滾筒旋轉(zhuǎn)的傳動(dòng)機(jī)構(gòu)設(shè)計(jì)有困難，要保證符合GMO要求，傳動(dòng)軸同心，滾筒同心運(yùn)轉(zhuǎn)，運(yùn)轉(zhuǎn)不打滑。目前是減速機(jī)帶動(dòng)軸，軸分三段驅(qū)動(dòng)三個(gè)托輪，托輪給滾筒傳動(dòng)。實(shí)際生產(chǎn)中，滾筒裝載多，容易打滑，調(diào)整托輪，滾筒不同心運(yùn)轉(zhuǎn)，軸也不同心，常損壞托輪、軸承、軸。⑵包衣有色差:28把噴槍安裝在兩個(gè)槍架上，每個(gè)槍架14把，1條供液管，4路開槍氣路，分別從前后門插入。在供液末端的幾把槍經(jīng)常堵，流量變化會產(chǎn)生包衣片色差。原因在①與供液不均，供液管路末端流量小，容易沉淀產(chǎn)生顆粒。②中途停機(jī)時(shí)槍架余熱使噴槍、供液管路包衣液干涸。③漿液攪拌不力，有沉淀或包衣粉為化開。目前解決這些仍有困難。

4.設(shè)備保養(yǎng)維護(hù)要求高:連續(xù)化生產(chǎn)，從前端到完成，各環(huán)節(jié)都不能出現(xiàn)設(shè)備故障，一停俱停，產(chǎn)量損失大。所以提前制定維護(hù)保養(yǎng)計(jì)劃，熟悉掌握各部件使用周期，易損件建立安全庫存很重要。

5.對產(chǎn)量有要求:連續(xù)生產(chǎn)在片劑保健食品生產(chǎn)中的適用性較弱，不適合產(chǎn)品小規(guī)模、種類多的生產(chǎn)等。

盡管連續(xù)生產(chǎn)在保健食品制造業(yè)中是個(gè)新興應(yīng)用，但其有著顯著的生產(chǎn)效益，我司由傳統(tǒng)生產(chǎn)模式向連續(xù)生產(chǎn)模式轉(zhuǎn)變，大大節(jié)約了人力成本、縮短了生產(chǎn)周期、優(yōu)化了廠房利用空間、提升了產(chǎn)品質(zhì)量、提高了生產(chǎn)安全性，對于保健食品制造業(yè)來說利遠(yuǎn)大于弊。顯然，連續(xù)生產(chǎn)在片劑保健食品制造中有著巨大的應(yīng)用價(jià)值。