左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療急性失代償心衰的臨床療效觀察

劉歡 柴曉利( 通訊作者)

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院＜湖南省腦科醫(yī)院＞ 湖南 長沙 410000）

急性失代償期心衰，是各種心血管疾病的終末期表現(xiàn)和主要的死因。近年來，一些新藥如左西孟旦、重組人腦利鈉肽等，不斷進(jìn)入臨床，給心衰患者提供了更多的選擇。左西孟旦是一種鈣增敏劑，主要是通過于肌鈣蛋白c 的結(jié)合產(chǎn)生正性肌力作用，同時還具有擴(kuò)張血管的作用，不增加心肌耗氧量，不影響心室的舒張功能[1]。LIDO 對203 名低心輸出量心衰患者進(jìn)行多中心、隨機(jī)、雙盲研究表明，左西孟旦對比于多巴胺，能更有效的提高患者血流動力學(xué)指標(biāo)。RUSSLAN 研究表明左西孟旦能減少心衰惡化的風(fēng)險。SURVIVE 研究表明，左西孟旦能顯著降低患者BNP 水平[2-4]。重組人腦利鈉肽在2018 年的心衰指南中推薦治療急性心衰，為Ⅱa 類，B 級證據(jù)，,主要通過擴(kuò)張靜脈和動脈(包括冠狀動脈)，降低心臟的前、后負(fù)荷；同時具有一定的促進(jìn)鈉排泄、利尿及抑制腎素-血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用，從而阻斷急性心衰的惡性循環(huán)[5]。在我國進(jìn)行的IV 期臨床實驗，納入2160 例急性心衰或慢性心衰急性發(fā)作的患者，rhBNP能迅速改善患者的呼吸困難，有一定的利尿作用，改善LVEF，降低NT-proBNP，安全良好，不良事件發(fā)生率低[6]。既往大量國內(nèi)外臨床研究表明，左西孟旦或新活素對急性心衰患者有很好的療效及安全性。本研究以左西孟旦為對照，旨在評價左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療急性失代償期心衰的臨床療效及安全性。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017 年1 月—2019 年1 月在湖南省腦科醫(yī)院心內(nèi)科住院的符合入選標(biāo)準(zhǔn)的急性失代償期心衰患者60 例，常規(guī)治療24h 療效不佳，最終納入患者60 例，按隨機(jī)信封方法，分為兩組，其中左西孟旦組（levo）30 例，聯(lián)合組組（rhBNP+levo）30 例。

入選標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會發(fā)布的急性心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時符合下列條件：(1)年齡＞18 歲；(2)心功能分級為Ⅲ～ⅣI 級（NYHA）；(3)LVEF ＜40%。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）血壓收縮壓＞180mmHg 或＜90mmHg；（2）嚴(yán)重的肺部疾病、瓣膜性心臟病、甲亢性心臟病、肥厚性心肌病、ACS；（3）嚴(yán)重肝腎功能不全(血肌酐≥265umol/L；ALT、AST ≥正常上限的3 倍）；（4）嚴(yán)重的心律失常未控制；（5）安裝循環(huán)輔助裝置；（6）電解質(zhì)紊亂未糾正；（7）妊娠期婦女；（8）不同意使用左西孟旦或重組人腦利鈉肽。

1.2 方法

入組患者均采集病史、體查并記錄基本生命體征，24h 尿量，并于治療前后評估心功能分級，完善相關(guān)實驗室檢查、床旁心臟超聲檢查，記錄LVEF、LVEED 值。

左西孟旦組：在常規(guī)抗心衰治療上，泵入左西孟旦注射液，先12μg/（kg·min），負(fù)荷量注射10min 后，以0.1μg/（kg·min）靜脈持續(xù)泵入23h50min。

聯(lián)合組：在對照組基礎(chǔ)上，給予rh-BNP，先以0.15μg/kg負(fù)荷量靜脈注射3min，然后以0.0075μg/（kg·min）靜脈持續(xù)泵入72h。

兩組患者治療期間均保持患者收縮壓≥100mmHg,若持續(xù)性的低血壓、電解質(zhì)紊亂、頭痛、心率失常、過敏等不良反應(yīng)，根據(jù)患者情況及時調(diào)整藥物泵入的速度，并給予對癥支持治療，必要時減量、停用藥物。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 基本生命體征及24h 尿量的變化：記錄患者治療前、24h、48h、72h 的心率、收縮壓、呼吸頻率、24h 尿量的變化。

1.3.2 實驗室指標(biāo)：記錄患者治療前及治療3d 后的ALT、AST、Cr、Na+、K+、NT-proBNP 等檢查結(jié)果。

1.3.3 心臟超聲：由同一位醫(yī)生于治療前及治療3d 后進(jìn)行床旁心臟彩超，記錄患者LVEF、LVEED 值。

1.3.4 臨床療效評價。顯效：心功能（NYHA 分級）提高2級及以上，患者的癥狀體征等明顯改善。有效：心功能（NYHA分級）提高1 級，患者的癥狀體征等部分改善。無效：心功能無明顯改善甚至惡化。

總有效率＝（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.5 記錄藥物的不良反應(yīng) 包括低血壓、心律失常、頭痛、胃腸道反應(yīng)、電解質(zhì)紊亂、肝腎功能損害、過敏反應(yīng)等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS23.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析處理，計數(shù)資料采用率（%）表示，行χ2檢驗，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t 檢驗，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料

兩組患者的年齡、性別、心功能分級、基礎(chǔ)疾病、合并疾病、基礎(chǔ)利尿劑用量等，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2 兩組患者的血壓、心率、呼吸頻率等生命體征及24 小時尿量的變化

兩組患者治療后24h、48h、72h 的心率、呼吸頻率明顯好轉(zhuǎn)，與治療前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組患者治療后血壓有下降趨勢，但組內(nèi)、組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組患者24h、48h、72h尿量較治療前增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），聯(lián)合組尿量升高顯著高于左西孟旦組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），見表2。

2.3 兩組患者的LVEF、NT-proBNP、LVEED 的變化

兩組患者與治療前相比，治療3d 的LVEF 有明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），聯(lián)合組比左西孟旦組升高的更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。兩組患者的NT-proBNP 較治療前均明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。實驗組比對照組下降更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。兩組患者的LVEED較治療前下降，但組間和組內(nèi)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表2 兩組患者治療期間收縮壓、心率、呼吸頻率、24h 尿量的變化（±s）

表2 兩組患者治療期間收縮壓、心率、呼吸頻率、24h 尿量的變化（±s）

注：a 與治療前相比，Pa ＜0.05；b 與左西孟旦組相比，Pb ＜0.05。

組別 心率（次/分） R（次/分） SBP（mmHg） 24h 尿量（mL）左西孟旦組（n=30） 聯(lián)合組（n=30） 左西孟旦組（n=30） 聯(lián)合組（n=30） 左西孟旦組（n=30）聯(lián)合組（n=30） 左西孟旦組（n=30）聯(lián)合組（n=30）治療前 101.2±23.4 99.8±25.3 26.9±5.4 26.4±4.6 134.9±19.6 138.7±21.2 1080±112 1120±155治療24h 后 87.2±17.2a 87.3±18.4a 19.3±4.5a 19.1±5.2a 131.3±25.2a 130.7±27.8a 1370±165a 1500±190ab治療48h 后 82.1±16.5a 81.2±16.6a 18.4±4.3a 17.9±4.1a 128.4±19.8a 131.5±17.2a 1480±248a 1690±312ab治療72h 后 77.6±15.4a 77.9±17.7a 17.4±±5.0a 17.1±5.2a 126.5±20.5a 128.7±19.4a 1550±402a 1770±530ab

表3 患者治療前后的LVEF、NT-proBNP、LVEED（±s）

表3 患者治療前后的LVEF、NT-proBNP、LVEED（±s）

2.4 臨床療效的比較

聯(lián)合組臨床療效改善率顯著高于左西孟旦組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），見表4。

表4 患者治療前后的臨床療效（例）

2.5 兩組患者治療前后肝腎功能、電解質(zhì)的變化

兩組患者與治療前相比，治療3 天后的AST、ALT、Cr、Na+、K+的水平無明顯變化，兩組內(nèi)及組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），見表5。

2.6 不良反應(yīng)的比較

治療期間左西孟旦組出現(xiàn)1 例低血壓，1 例頭痛。聯(lián)合組出現(xiàn)2 例低血壓，1 例用藥后短暫的竇性心動過速，經(jīng)過及時調(diào)整用藥劑量及對癥支持治療后，均得到明顯緩解，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組患者均未出現(xiàn)明顯消化道反應(yīng)、心律失常、肝腎功能損害、過敏等不良反應(yīng)，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表5 兩組治療前后的肌酐、ALT、AST、Na+、K+的變化（±s）

表5 兩組治療前后的肌酐、ALT、AST、Na+、K+的變化（±s）

3.討論

急性失代償期心衰，目前臨床治療主要以減輕水鈉潴留、心臟的負(fù)荷，增加心肌收縮力為主。左西孟旦作為一種新型的正性肌力藥，主要是通過與肌鈣蛋白c 結(jié)合，增加心肌收縮蛋白對 Ca2+的敏感性，從而來提高心肌收縮力，同時還有一定的血管擴(kuò)張和心臟的保護(hù)功能.左西孟旦的代謝產(chǎn)物OR-1896 的半衰期為高達(dá)80h，它的作用時間大概能持續(xù)1 周[7]。雖然SURVIVE、REVIVE 兩項大型臨床實驗沒有證實左西孟旦能改善患者預(yù)后，但兩項薈萃分析，一份納入了6000 多名患者，而一份涉及5000 多名患者的真實登記（ALARM-HF）強(qiáng)烈表明左西孟旦能改善患者長期生存預(yù)后[8]。目前β 受體阻滯劑在整個心力衰竭人群中有很高的處方率，與多巴胺相比，左西孟旦對這類患者的血流動力學(xué)作用沒有明顯的減弱，所以目前左西孟旦在國內(nèi)外指南被優(yōu)先推薦于此類患者[9]。急性失代償期心衰時，各種神經(jīng)體液因子被激活，參與心肌和血管的重塑，內(nèi)源性的BNP 可能會相對不足。rhNBP 此時通過外源性的補充BNP，能降低肺動脈楔壓、外周血管阻力并減輕鈉水潴留,改善血流動力學(xué)，從而發(fā)揮積極的抗心衰作用。

本研究結(jié)果顯示：兩組患者治療后的心率、呼吸頻率、24h 尿量，都明顯改善，同時對肝腎功能、電解質(zhì)無明顯影響，未見明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)，考慮無論單用左西孟旦或兩藥聯(lián)用，療效確切、安全。兩組患者雖然出現(xiàn)了3 例低血壓，1 例頭痛，1 例短暫心動過速過速，經(jīng)過停用血管擴(kuò)張劑、降低滴住速度等處理，所有患者收縮壓都能維持在100mmHg 以上，未出現(xiàn)停用情況。兩組患者治療后血壓有下降趨勢，但兩藥聯(lián)用與單用左西孟旦相比并沒有出現(xiàn)明顯的血壓下降，可能與我們?nèi)虢M的病人基礎(chǔ)血壓偏高，重組人腦利鈉肽、左西孟旦維持劑量偏低有關(guān)，但仍需要我們注意在使用過程中密切監(jiān)測血壓。兩組患者治療后尿量進(jìn)行性增加，說明左西孟旦能通過持續(xù)改善患者心功能，增加腎臟的灌注，從而增加尿量。聯(lián)合組尿量增加明顯，說明rhBNP 具有一定的利尿作用。聯(lián)合用藥相比左西孟旦，能顯著提高患者的臨床療效，可能與尿量增加、與更低的NT-proBNP 水平、更高的LVEF 有關(guān)。說明兩藥聯(lián)用能通過不同的作用機(jī)制，增加尿量，同時還可以持續(xù)改善患者的血流動力學(xué)，在增加心肌收縮力的同時使擴(kuò)血管作用進(jìn)一步加強(qiáng)，從而進(jìn)一步降低心臟的前后負(fù)荷，與楊平等[10]研究結(jié)果相似。本研究不足之處，樣本量較小，反映心功能的指標(biāo)較少，未進(jìn)行血流動力學(xué)監(jiān)測、6mi n 步行試驗等客觀指標(biāo)，可能對研究結(jié)果有一定的偏移。

綜上所述，左西孟旦聯(lián)合rhB NP 能提高臨床療效，改善患者的心功能，同時對血壓、腎功能影響不大，安全性好。值得臨床應(yīng)用。