早期胃癌微轉(zhuǎn)移研究的新進(jìn)展

慕光川(綜述)，黃 源(審校)

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸腺體外科，南寧530021)

目前胃癌是全球第四高發(fā)惡性腫瘤，病死率居惡性腫瘤第二位［1］。我國胃癌發(fā)病率居惡性腫瘤第三位，20世紀(jì)70年代至90年代初我國胃癌病死率曾一度升高，雖然近幾十年來隨著社會經(jīng)濟(jì)、生活水平等各方面的提高，其發(fā)病率有緩慢減少的趨勢，但僅2005年就估計(jì)約有40萬新診斷病例，且約有30萬人因此死亡，這對我國是一項(xiàng)沉重的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)［2］。最嚴(yán)峻的是我國患者大部分就診時(shí)已為中晚期，早期胃癌僅占同期的12.87%，早期胃癌術(shù)后5年生存率雖然高達(dá)90%以上，但隨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況而相應(yīng)下降，當(dāng)有超過6個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)降至27%［3-4］。最近對胃癌微轉(zhuǎn)移預(yù)后的研究表明［5］，存在微轉(zhuǎn)移的患者5年無瘤生存率僅為40.9%。因此，早期胃癌及其微轉(zhuǎn)移應(yīng)引起高度重視。

1 早期胃癌及微轉(zhuǎn)移的定義

早期胃癌指病變僅限于黏膜和黏膜下層，而不論病變的范圍和有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。微轉(zhuǎn)移指用常規(guī)臨床病理學(xué)方法不能檢出的、隱匿在胃癌原發(fā)灶以外組織的、非血液系統(tǒng)惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移，通常需要借助免疫組織化學(xué)、聚合酶鏈反應(yīng)等技術(shù)檢測特異性腫瘤標(biāo)志物的方法才能發(fā)現(xiàn)的、直徑介于0.2～2 mm的微轉(zhuǎn)移灶。微轉(zhuǎn)移主要途徑有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、外周血轉(zhuǎn)移、骨髓轉(zhuǎn)移及局部腹膜微轉(zhuǎn)移。微轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞通常以單個(gè)細(xì)胞或細(xì)胞簇的形式存在。Cao等［6］對無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移早期胃癌的研究表明，細(xì)胞簇型對5年生存率是一個(gè)獨(dú)立的影響因素。

2 早期胃癌微轉(zhuǎn)移的意義

早期胃癌微轉(zhuǎn)移是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。Kim等［7］對90例淋巴結(jié)陰性的早期胃癌患者的3526枚淋巴結(jié)研究顯示，有10%的患者存在淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移。存在淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的早期胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的概率明顯升高，且5年生存率及無瘤生存率較無淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的患者顯著降低［8］。Kim 等［9］研究顯示，胃癌的淋巴管、血管浸潤與淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。隨著檢測技術(shù)的不斷改進(jìn)使胃癌微轉(zhuǎn)移的檢出率不斷提高，進(jìn)一步精確了胃癌的TNM分期，為早期胃癌術(shù)后輔助化療提供依據(jù)，進(jìn)而減少術(shù)后復(fù)發(fā)及提高5年生存率。

3 微轉(zhuǎn)移的檢測

3.1 細(xì)胞角蛋白 細(xì)胞角蛋白(cytokertin，CK)僅在上皮來源的組織或細(xì)胞中表達(dá)，其中CK20有嚴(yán)格的上皮特異性分布，非上皮來源的組織或細(xì)胞(如正常血液骨髓細(xì)胞及淋巴結(jié))則不表達(dá)。因此，其可作為檢測血液、淋巴結(jié)中上皮性腫瘤轉(zhuǎn)移的標(biāo)志［5］。應(yīng)用免疫組化的方法測定組織中的CK20可以發(fā)現(xiàn)胃癌微轉(zhuǎn)移灶。近來應(yīng)用反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)檢測CK20 mRNA表達(dá)水平，提高了組織CK20的陽性率。Qiao等［10］研究表明，外周血 CK20 mRNA可以作為觀察胃癌術(shù)后化療療效的一項(xiàng)有效指標(biāo)。

3.2 癌胚抗原 1965年，Gold and Freedman首次描述癌胚抗原作為一種抗原表達(dá)于胃腸道腫瘤細(xì)胞中［11］，癌胚抗原現(xiàn)已被廣泛用作胃腸道惡性腫瘤的一種標(biāo)志物，常與CK20一同作為胃癌微轉(zhuǎn)移檢測的項(xiàng)目。近年來反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)的應(yīng)用，使癌胚抗原的檢出率明顯提高［12］。

3.3 上皮鈣黏蛋白 上皮鈣黏蛋白(epithelial cadherin，E-cad)廣泛表達(dá)于上皮細(xì)胞及上皮來源的癌組織，很多實(shí)驗(yàn)證實(shí)它具有抑制腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的作用。體內(nèi)外研究均顯示，E-cad與腫瘤細(xì)胞的動力和浸潤行為呈負(fù)相關(guān)，它的作用高度依賴于其鏈接蛋白的功能活力，兩者形成上皮鈣黏蛋白-連接蛋白復(fù)合物，具有抑制腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的作用［13］。Kim等［8］對pT1～T3N0胃癌患者的研究顯示淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為腫瘤浸潤深度及E-cad低表達(dá)，測定E-cad可能可以發(fā)現(xiàn)胃癌的微轉(zhuǎn)移灶。Saad等［14］對E-cad與胃癌外周血微轉(zhuǎn)移的研究顯示，異常E-cad表達(dá)和外周血微轉(zhuǎn)移與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期及淋巴道浸潤顯著相關(guān)，且低水平E-cad與胃癌外周血微轉(zhuǎn)移強(qiáng)烈相關(guān)，與無瘤生存率呈負(fù)相關(guān)。

3.4 黏液蛋白2 黏液蛋白2(mucin glycoproteins 2，MUC2)基因是1989年由美國學(xué)者Aubert等從人小腸cDNA文庫中克隆到的一種黏蛋白核心肽基因，編碼一種分泌型黏液基因蛋白MUC2，正常胃黏膜無MUC2表達(dá)［15］，而于胃新生腫物中存在較高的表達(dá)［16］。Xiong等［17］研究顯示，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管浸潤組MUC2表達(dá)顯著高于無淋巴結(jié)、血管侵犯組。Sonoda等［18］研究認(rèn)為，應(yīng)用反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)檢測MUC2是探測胃癌淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的一項(xiàng)敏感性和特異性都很高的方法。Dardaei等［19］對胃癌骨髓及外周血微轉(zhuǎn)移的研究也得出相同的結(jié)論。MUC家族(MUC1、MUC2、MUC5AC、MUC6 等)與腫瘤的關(guān)系是近期研究的熱點(diǎn)，但MUC2與胃癌微轉(zhuǎn)移的確切關(guān)系研究仍不十分透徹，有待進(jìn)一步研究探討。

3.5 血管內(nèi)皮生長因子C和D 血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)C 和VEGF-D在胃癌組織中的表達(dá)明顯高于正常胃組織，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。胃癌細(xì)胞通過VEGF-C和VEGF-D與VEGFR-3相互作用，可調(diào)節(jié)自身生長，促進(jìn)微血管的生成，從而促進(jìn)淋巴結(jié)和血行轉(zhuǎn)移，加速腫瘤細(xì)胞的增殖并抑制其凋亡，從而具有更高的增殖活性及浸潤性，降低患者的生存時(shí)間和生存率［20］。Arigami等［21］研究顯示，VEGF-C 和 VEGF-D 的高表達(dá)與早期胃癌淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。VEGF-C和VEGF-D水平可作為預(yù)測胃癌淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移及評價(jià)預(yù)后的重要參考指標(biāo)，并有望成為胃癌轉(zhuǎn)移分子治療的新靶點(diǎn)。

3.6 再生基因Ⅳ 2001年，新發(fā)現(xiàn)的再生基因Ⅳ(regenerating gene typeⅣ，RegⅣ)為再生基因家族的一員，其廣泛參與一系列病理、生理過程，如細(xì)胞增殖、炎癥、損傷、糖尿病及多種器官組織(包括胃、結(jié)直腸、胰腺及前列腺)腫瘤的形成，RegⅣ廣泛但不強(qiáng)烈表達(dá)于正常胃腸道組織中，且淋巴結(jié)無表達(dá)［22］。RegⅣ編碼蛋白的表達(dá)自腸上皮化生、腺瘤、癌到胃炎逐漸下降，RegⅣ mRNA的陽性率胃腸上皮化生同樣高于癌，RegⅣ在胃癌前期病變中表達(dá)上調(diào)，而于胃上皮組織的惡變表達(dá)下調(diào)，同時(shí)胃癌患者血清 Reg Ⅳ水平較健康者升高［23］。Kuniyasu 等［24］應(yīng)用RegⅣ轉(zhuǎn)染及剔除技術(shù)對比研究顯示，RegⅣ轉(zhuǎn)染增加了腹膜轉(zhuǎn)移的數(shù)目和大小，預(yù)后也較剔除組差。Miyagawa等［25］利用反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)檢測胃癌患者的腹腔沖洗液RegⅣmRNA水平，結(jié)果顯示有腹腔轉(zhuǎn)移的一組RegⅣmRNA水平顯著高于無腹腔轉(zhuǎn)移組，與癌胚抗原mRNA聯(lián)合檢測診斷腹腔微轉(zhuǎn)移準(zhǔn)確率可達(dá)100%，且RegⅣ陽性患者預(yù)后明顯較陰性患者差，多變量分析提示RegⅣ可能為胃癌的獨(dú)立預(yù)后因素。血清RegⅣ的表達(dá)可能是對氟尿嘧啶化療抵抗的一種預(yù)示［26］。RegⅣ作為一新的具有巨大潛能的腫瘤標(biāo)志物，有可能在未來成為診斷胃癌微轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)之一。

4 早期胃癌微轉(zhuǎn)移的治療

目前在我國早期胃癌的治療仍以開腹手術(shù)治療為主，輔以術(shù)后化療，尋找微轉(zhuǎn)移灶的目的主要是為了精確TNM分期及術(shù)后是否給予化療，這點(diǎn)在早期胃癌中尤為重要。但是，隨著內(nèi)鏡、腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展及針對微轉(zhuǎn)移灶靶向化療的研究，內(nèi)鏡下切除病灶、腹腔鏡快速行淋巴結(jié)活檢并行部分淋巴結(jié)切除術(shù)、結(jié)合針對微轉(zhuǎn)移灶的靶向化療將有望成為前景廣闊的微創(chuàng)多學(xué)科性治療方案［27］。

4.1 腹腔鏡、內(nèi)鏡在治療早期胃癌的應(yīng)用 內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)在日本已經(jīng)是治療局限于黏膜層早期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但當(dāng)早期胃癌侵及黏膜下層時(shí)，腫瘤深度較深且淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的概率增加，故EMR不適用于黏膜下早期胃癌［28］。而內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)較EMR具有更高的總體切除率，分別為88.5%、45.2%，但當(dāng)腫塊≤7 mm時(shí)總體切除率、復(fù)發(fā)率EMR與ESD無明顯差別［29］。Park等［30］研究顯示，EMR比 ESD更容易復(fù)發(fā)(18%vs 3.7%)。ESD較EMR技術(shù)要求更高、花費(fèi)時(shí)間更長及并發(fā)癥更頻發(fā)，這在一定程度上限制了ESD的應(yīng)用，但隨著內(nèi)鏡器械及相關(guān)技術(shù)的發(fā)展將會不斷拓寬ESD的應(yīng)用。常規(guī)ESD(常規(guī)電刀切割)總體切除率為76%～96%，術(shù)中出血及穿孔的概率分別為0%～40%和0%～50%。Akahoshi等［31］發(fā)明了掌握式型鉗子、動物及初步臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，使用掌握式型鉗子早期胃癌總體切除率達(dá)97%，平均用時(shí)(104.1±54.4)min，術(shù)中無一例出血或穿孔，這項(xiàng)新技術(shù)具有推廣到全球的巨大潛能。Sumiyama等［32］使用2-巰基乙烷磺酸鈉黏膜下注射來軟化黏膜下組織，對其促進(jìn)ESD切割效果進(jìn)行了臨床可行性研究，研究表明在這種情況下總體切除率達(dá)100%，平均手術(shù)時(shí)間僅為(21.17±11.6)min，術(shù)后潰瘍面愈合良好且中途無并發(fā)癥出現(xiàn)，藥物黏膜下注射有利于ESD的操作，縮短了手術(shù)時(shí)間，減少了手術(shù)并發(fā)癥。隨著ESD技術(shù)的不斷發(fā)展普及，ESD將成為治療早期胃癌的重要手段。但是有5.7%～20%的早期胃癌患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這局限了ESD的應(yīng)用，內(nèi)鏡混合經(jīng)自然開孔的內(nèi)鏡手術(shù)(內(nèi)鏡下胃壁全層切除+腹腔鏡淋巴結(jié)切除術(shù))改良了單純的ESD。Cho等［33］對14例早期胃癌患者行內(nèi)鏡下胃壁全層切除+腹腔鏡淋巴結(jié)切除術(shù)，結(jié)果9例患者順利實(shí)施手術(shù)，術(shù)中術(shù)后無意外發(fā)生，所有切除標(biāo)本切緣無癌且腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)均為陰性平均手術(shù)時(shí)間為143 min(110～253 min)，估計(jì)平均失血量 16 mL(5～30 mL)，平均住院時(shí)間6 d(4～10 d)，另有5例因各種原因改行胃大部切除術(shù)。內(nèi)鏡下胃壁全層切除+腹腔鏡淋巴結(jié)切除術(shù)可以成為內(nèi)鏡切除術(shù)與腹腔鏡手術(shù)的橋梁，并可以避免早期胃癌患者行不必要的胃大部切除術(shù)。

4.2 針對微轉(zhuǎn)移的靶向治療 針對早期胃癌微轉(zhuǎn)移圍手術(shù)期及術(shù)后化療效果的研究報(bào)導(dǎo)道較少，Eguchi等［34］建立裸鼠胃癌微轉(zhuǎn)移模型，術(shù)前或術(shù)后予替吉奧(S-1)和多西他賽以觀察對孤立細(xì)胞群和淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的療效，結(jié)果顯示術(shù)前、術(shù)后均對化療敏感，并能減少復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。使用甘露糖包裹的脂質(zhì)體的新給藥系統(tǒng)已經(jīng)被證實(shí)能被老鼠腹腔巨噬細(xì)胞有效吸收，并攜帶抗癌藥到網(wǎng)膜的轉(zhuǎn)移灶［35］。Matsui等［36］對該新給藥系統(tǒng)在胃癌臨床應(yīng)用的可行性進(jìn)行了研究，認(rèn)為用人類單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞作為脂質(zhì)體的載體對網(wǎng)膜微轉(zhuǎn)移靶向化療具有一定的潛力。Takeuchi等［27］開發(fā)了一種新的針對前哨淋巴結(jié)磷脂聚合物的給藥系統(tǒng)，即用2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿與紫杉醇共軛，該研究稱新給藥系統(tǒng)通過淋巴管化療的方法對N0期早期胃癌患者的前哨淋巴結(jié)進(jìn)行靶向化療或許是可行的。內(nèi)鏡下切除病灶后結(jié)合針對前哨淋巴結(jié)的靶向化療將可能成為一個(gè)有前景的微創(chuàng)多學(xué)科性治療方案。

5 結(jié)語

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其病死率居惡性腫瘤首位。目前對早期胃癌微轉(zhuǎn)移的研究取得了長足進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)了不少新的腫瘤標(biāo)志物，新檢測技術(shù)的推出提高了早期胃癌微轉(zhuǎn)移的檢出率。鑒于當(dāng)前單項(xiàng)檢測靈敏度有限，可采取多項(xiàng)標(biāo)志物并聯(lián)檢測以提高陽性率。新近不斷有新靶向化療方法的研究報(bào)道，但都缺乏大宗臨床應(yīng)用的研究。目前我國早期胃癌仍以傳統(tǒng)開腹手術(shù)治療為主，EMR、ESD等微創(chuàng)技術(shù)有待進(jìn)一步推廣、拓展?？傊?，早期胃癌微轉(zhuǎn)移的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜過程，各個(gè)方面尚需進(jìn)一步研究探索。

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