美國組織庫及組織修復(fù)材料的發(fā)展近況

白玉龍 耿廣平 陳維明 陳金發(fā) 梁曉雷 謝巖 夏岑燦

1中國人體健康科技促進(jìn)會(huì)，北京100010；2河南醫(yī)藥健康技師學(xué)院醫(yī)藥經(jīng)貿(mào)系，開封475000；3常州市亙從生物力學(xué)研究中心213164；4北京燕創(chuàng)生物醫(yī)學(xué)工程研究院100010；5寧夏人體組織器官庫，銀川750004

0 引 言

2019年 9月 24 日至 9月 27 日，筆者與中國人體健康科技促進(jìn)會(huì)秘書長夏岑燦、常州市亙從生物力學(xué)研究中心陳維明一行參加了美國組織庫協(xié)會(huì)（The American Association of Tissue Banks，AATB）2019年年會(huì)。會(huì)議期間，分別與AATB 輪值主席Diana Buck、AATB 下屬認(rèn)證委員會(huì)、教育委員會(huì)、科學(xué)技術(shù)委員會(huì)和標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)成員以及美國大型非盈利性同種異體組織加工企業(yè)MTF Biologics 負(fù)責(zé)人就同種異體組織修復(fù)材料的監(jiān)管模式、產(chǎn)品發(fā)展趨勢(shì)和美國捐獻(xiàn)事業(yè)等問題進(jìn)行了交流與探討?，F(xiàn)結(jié)合公開報(bào)道數(shù)據(jù)將美國組織庫及組織修復(fù)材料的發(fā)展近況作如下報(bào)道，以期為我國組織庫事業(yè)和組織移植材料的發(fā)展帶來一些值得探討和思考的問題。

1 美國組織庫及AATB

1.1 美國組織庫的發(fā)展

組織庫是以醫(yī)學(xué)研究、教育和同種異體移植等為目的，接收人類遺體或組織并進(jìn)行相應(yīng)的加工處理、儲(chǔ)存與運(yùn)輸，以供臨床應(yīng)用的機(jī)構(gòu)[1-2]。組織庫的誕生源于組織移植技術(shù)的發(fā)展，早在1869年瑞士醫(yī)生Jacques-Louis Reverdin[3]首次進(jìn)行了現(xiàn)代意義上的皮膚移植。之后 Pollock[4]、Ollier[5]和 Girdner[6]相繼應(yīng)用“尸體”皮膚進(jìn)行了皮膚移植[7]。同種異體骨移植的首例報(bào)道則見于1881年蘇格蘭外科醫(yī)生William Macewen[8]寫給倫敦皇家學(xué)會(huì)的報(bào)告中?！耙浦埠脱芡饪浦浮?、諾貝爾獎(jiǎng)得主（1912年）Alexis Carrel[9]極大推動(dòng)了器官和組織移植事業(yè)的發(fā)展，他曾說“如果能在人死后立即移植組織和器官，則不會(huì)發(fā)生組織死亡，身體的所有部分將繼續(xù)存活。器官和組織被儲(chǔ)備起來，可以隨時(shí)提供給需要它們的外科醫(yī)生?！?/p>

現(xiàn)代化的組織庫的建立與軍事醫(yī)學(xué)密不可分。1949年，美軍總結(jié)第二次世界大戰(zhàn)時(shí)戰(zhàn)、創(chuàng)傷救治的經(jīng)驗(yàn)，在馬里蘭州成立了美國第一個(gè)組織庫——美國海軍組織庫。采用深低溫冷凍技術(shù)、冷凍干燥技術(shù)、化學(xué)處理及輻照滅菌等技術(shù)加工和保存同種異體組織修復(fù)材料，以備戰(zhàn)時(shí)對(duì)組織移植尤其是骨和皮膚移植的需要[10-11]。隨后美國組織庫迎來了較快的發(fā)展，2001年全美登記注冊(cè)的組織庫有154 家，2019年這一數(shù)字則達(dá)到315 家。美國組織庫種類豐富，從性質(zhì)上可分為非盈利性組織庫和盈利性組織庫，組織庫的功能包括組織采集、供體篩查、運(yùn)輸、加工處理、儲(chǔ)存等一種或多種兼?zhèn)?，?guī)模有大有小。其中發(fā)展較好、具有一定規(guī)模的非盈利性組織庫有MTF Biologics、LifeNet Health、AlloSource 等，盈利性組織庫則有 Regeneration Technologies, Inc．（RTI）、LifeCell、Osteotech 等。隨著時(shí)代的變遷，組織庫材料也由軍用儲(chǔ)備逐漸轉(zhuǎn)為民用為主。

1.2 AATB

1975年，Sell 醫(yī)生在華盛頓舉辦了一場(chǎng)關(guān)于組織庫的研討會(huì)，以此來紀(jì)念美國海軍組織庫成立25 周年。會(huì)上，其與邀請(qǐng)的全球的外科醫(yī)生、科學(xué)家討論了諸多話題。次年，AATB 成立[12]。

AATB 是一家專業(yè)的、非盈利性科學(xué)和教育組織，致力于通過促進(jìn)和提高人體捐獻(xiàn)組織的安全性、質(zhì)量和可用性來改善和拯救生命。AATB 于1984年制訂了第一版組織庫標(biāo)準(zhǔn)（Standards for Tissue Banking），1986年提出了檢查和認(rèn)證計(jì)劃（Inspection&Accreditation Program），1988年提出了組織庫專家認(rèn)證（Certification for Tissue Bank Specialists）。截至目前，AATB 會(huì)員包括 120 個(gè)組織庫和2 000 多名個(gè)人會(huì)員。近年來，這些組織庫從58 000 多名捐贈(zèng)者獲取了組織，并每年為美國近250 萬例組織移植手術(shù)提供了330 多萬例同種異體移植物[12]。美國絕大部分的組織移植材料均出自AATB 認(rèn)證的組織庫。

AATB 下設(shè)11 個(gè)委員會(huì)，包括：認(rèn)證委員會(huì)（負(fù)責(zé)制定認(rèn)證管理計(jì)劃和審核認(rèn)證材料等）、章程和道德委員會(huì)、教育委員會(huì)、科學(xué)技術(shù)委員會(huì)、標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)等。AATB 常年舉辦一些線上或線下的培訓(xùn)和學(xué)習(xí)計(jì)劃，支持組織庫專業(yè)人員和組織庫技術(shù)的發(fā)展；同時(shí)每年會(huì)舉辦一次AATB年會(huì)，邀請(qǐng)行業(yè)內(nèi)醫(yī)生、組織庫代表、企業(yè)代表、患者和捐獻(xiàn)者家屬參加進(jìn)行交流。

2 組織庫產(chǎn)品類型及應(yīng)用情況

組織庫產(chǎn)品種類豐富，幾乎涵蓋了人體各種組織缺損修復(fù)所需的材料，其中應(yīng)用較早、規(guī)模較大的組織庫產(chǎn)品為同種異體骨、皮膚和肌腱/韌帶。早期的組織修復(fù)材料以深低溫冷凍保存組織為主，如深低溫冷凍骨、皮膚、血管等，隨著技術(shù)的發(fā)展出現(xiàn)了冷凍干燥輻照骨、輻照皮膚、肌腱以及脫細(xì)胞真皮、脫細(xì)胞異體神經(jīng)等產(chǎn)品[13-16]（圖1、表1）。為了盡可能保留組織材料的生物活性，提高臨床治療效果，目前已出現(xiàn)了新鮮的含有異體活細(xì)胞的組織移植材料。例如美國MTF Biologics 公司的Trinity Evolution 主要由松質(zhì)骨及其中的骨細(xì)胞以及皮質(zhì)骨組成；美國Zimmer Biomet 公司的DeNovo NT 則為天然的軟骨組織，由含有活細(xì)胞的幼年透明軟骨塊組成，保存于培養(yǎng)液中；美國LifeNet 公司的TheraSkin 含有皮膚固有的活細(xì)胞和生物因子等，種類繁多，不一一列舉。

3 美國組織庫產(chǎn)品監(jiān)管模式

1984年AATB 制定了第一版組織庫標(biāo)準(zhǔn)，要求加入AATB 的會(huì)員遵循組織庫標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行供體篩選、取材、處理、保存和供給。在此之前，組織庫大多為醫(yī)院的附屬單位，如院內(nèi)骨庫、皮庫、血管庫等，一般由使用組織材料的醫(yī)生進(jìn)行管理。這種管理模式往往會(huì)存在一些安全隱患，如移植后發(fā)生微生物感染以及傳染性疾病[人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）、肝炎等]傳播[17-19]。

1993年美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）頒布了一項(xiàng)臨時(shí)性規(guī)定，要求進(jìn)行特定的傳染病檢測(cè)（HIV、乙型肝炎、丙型肝炎等）、捐贈(zèng)者篩選和保留完整的記錄，以防止HIV 和肝炎通過組織移植材料進(jìn)行傳播。次年，美國疾控中心發(fā)布了預(yù)防HIV 通過人體組織和器官移植傳播的指南（Guidelines for Preventing Transmission of Human Immunodeficiency Virus Through Transplantation of Human Tissue and Organs）。指南中提出徹底的供體篩查是避免HIV 通過移植物傳播的最有效途徑，應(yīng)檢測(cè)捐贈(zèng)者的HIV-1/2 抗體以及HIV-1 p24抗原。此外，還應(yīng)對(duì)同種異體組織進(jìn)行額外的病毒滅活處理以進(jìn)一步降低病毒傳播的風(fēng)險(xiǎn)，并推薦采用巴氏滅菌法、輻照法對(duì)組織材料進(jìn)行病毒滅活。

圖1 美國MTF Biologics 公司的同種異體組織移植產(chǎn)品（源自MTF Biologics 官網(wǎng)）

為了進(jìn)一步保護(hù)接受組織移植患者的安全，避免HIV、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒的傳播，美國FDA 于1997年7月29 日頒布了最終規(guī)則，即美國聯(lián)邦法典第21 篇第1270 部分（21 CFR 1270）。進(jìn)一步對(duì)1993年的臨時(shí)性規(guī)定進(jìn)行了說明和修正[20]，同時(shí)也為人體細(xì)胞、組織以及基于細(xì)胞和組織的產(chǎn)品（human cell,tissue,and cellular and tissue-based products,HCT/Ps）監(jiān)管提供了一個(gè)框架。目前，美國FDA 已發(fā)布了3 項(xiàng)關(guān)于HCT/Ps 的監(jiān)管條例，分別關(guān)于注冊(cè)登記和產(chǎn)品清單（2001年頒布，2004年實(shí)施）、供體合格規(guī)定（2004年頒布，2005年實(shí)施）以及現(xiàn)行人類細(xì)胞、組織操作管理規(guī)范（2004年頒布，2005年實(shí)施），上述法規(guī)構(gòu)成了21 CFR 1271?？梢姀?005年起美國FDA 已通過正式出臺(tái)法規(guī)對(duì)HCT/Ps 進(jìn)行科學(xué)系統(tǒng)的監(jiān)管，要求組織庫及產(chǎn)品應(yīng)在美國FDA 注冊(cè)，應(yīng)對(duì)供體進(jìn)行必要的篩選和血清學(xué)篩查，同時(shí)應(yīng)建立良好的操作規(guī)范，保證組織材料質(zhì)量的同時(shí)也為公眾健康提供保障。

美國對(duì)于同種異體組織、HCT/Ps 的監(jiān)管以美國FDA 監(jiān)管與行業(yè)協(xié)會(huì)自律（AATB）的形式并存。HCT/Ps 的監(jiān)管具體按照《公共衛(wèi)生服務(wù)法》（The Public Health Service Act）的第 361 章和第 351 章進(jìn)行。其中按第361 章管理的HCT/Ps 產(chǎn)品應(yīng)符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①最低限度處理，即對(duì)于結(jié)構(gòu)組織，其改造、修補(bǔ)或替換過程不能改變組織的原有相關(guān)特征；對(duì)于細(xì)胞或非結(jié)構(gòu)組織，該過程不能改變細(xì)胞或組織的相關(guān)生物學(xué)特征。②僅供同源使用。③除了加入水、晶體或滅菌劑、防腐劑不會(huì)引起HCT/Ps新的臨床安全性問題外，其制造過程不涉及任何其他物質(zhì)與細(xì)胞或組織的結(jié)合。④HCT/Ps 不具有全身效應(yīng)，且其原有功能不依賴于活細(xì)胞的新陳代謝活動(dòng)。示例產(chǎn)品如骨（包括脫鈣骨）、肌腱、韌帶、軟骨、皮膚、心包膜、硬腦膜、靜脈、動(dòng)脈、羊膜等。這些產(chǎn)品所能引起的臨床安全性、有效性問題有限，僅需按美國FDA 的要求登記，無需上市前審批，一般也無需提交臨床試驗(yàn)資料。其他不符合第361 章規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)要求的HCT/Ps 則需依照第351 章的規(guī)定，按藥品、器械或生物制品進(jìn)行注冊(cè)監(jiān)管。示例產(chǎn)品如經(jīng)過培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞、經(jīng)過培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞、基因治療產(chǎn)品以及復(fù)合其他成分或活性因子的組織材料等。

表1 美國同種異體組織移植產(chǎn)品

4 美國同種異體組織捐獻(xiàn)模式

早在1968年美國制定了《統(tǒng)一遺體捐獻(xiàn)法》（Uniform Anatomical Gift Act）。因認(rèn)識(shí)到器官捐獻(xiàn)的經(jīng)驗(yàn)和法規(guī)在全國范圍內(nèi)應(yīng)保持一致，美國各州相繼通過了州法律，并于1971年獲得所有州通過并實(shí)施[21]。之后于1987年和2006年對(duì)《統(tǒng)一遺體捐獻(xiàn)法》進(jìn)行過兩次修訂。

1968年制定的《統(tǒng)一遺體捐獻(xiàn)法》共分為7 部分內(nèi)容，闡述了對(duì)捐獻(xiàn)的規(guī)定。其中定義了捐獻(xiàn)者和死者，捐獻(xiàn)者是指同意捐贈(zèng)自己身體或有權(quán)捐贈(zèng)他人身體的人（通常是近親），而死者是捐獻(xiàn)器官、組織或身體的人。同時(shí)解釋了誰可以同意捐獻(xiàn)。若捐獻(xiàn)者是活著的成年人，則其本人可以同意捐獻(xiàn)；若捐獻(xiàn)者已死亡，則其近親（若為成年人）有權(quán)對(duì)死者的遺體進(jìn)行捐贈(zèng)。該法還規(guī)定了合格的遺體接收人，包括醫(yī)院、醫(yī)學(xué)院、大學(xué)、用于研究和教育目的的儲(chǔ)存單位以及將接受移植器官/組織的個(gè)人；并詳細(xì)說明了贈(zèng)與的合法用途具體取決于受贈(zèng)人，如捐獻(xiàn)給醫(yī)學(xué)院的遺體必須用于研究或醫(yī)療領(lǐng)域的改進(jìn)，而捐獻(xiàn)給個(gè)人或機(jī)構(gòu)的必須用于個(gè)人的醫(yī)療救治或組織移植。在對(duì)捐獻(xiàn)者死亡判定時(shí)，依據(jù)《統(tǒng)一死亡判定法案》（Uniform Determination of Death Act，1981）進(jìn)行，以下兩條擇一均可判定為死亡[22]：①循環(huán)和呼吸功能不可逆地停止。②包括腦干在內(nèi)的整個(gè)大腦的所有功能不可逆地停止。

2006年修訂《統(tǒng)一遺體捐獻(xiàn)法》的主要目的在于通過最大程度的捐獻(xiàn)器官來解決器官嚴(yán)重短缺的問題，并糾正或明確在捐獻(xiàn)實(shí)施過程中出現(xiàn)的一些問題。修訂版法案中重申，若捐贈(zèng)人填寫了志愿捐獻(xiàn)書或已登記捐獻(xiàn)，則無需理由和必要再獲得其家人的許可。同時(shí)，修訂版法案明確了若個(gè)人在生前未簽署捐獻(xiàn)書或登記捐獻(xiàn)，即假定此人有捐贈(zèng)器官的意圖。修訂版法案認(rèn)為，每個(gè)人均有權(quán)在死亡或接近死亡時(shí)捐獻(xiàn)自己的器官，若本人不愿意捐獻(xiàn)則必須以簽名書面形式明確記錄下來。此外，修訂版法案不再規(guī)定捐獻(xiàn)人必須年滿18 歲，未成年人可通過其他法律如申請(qǐng)駕照成為捐獻(xiàn)者。修訂版法案中第14 條要求醫(yī)院將即將死亡或在醫(yī)院內(nèi)死亡的任何人通知予器官獲取組織，以增加器官獲取和移植的機(jī)會(huì)[23]。

美國的捐獻(xiàn)登記工作做得十分成功，每個(gè)州均有器官獲取組織負(fù)責(zé)捐獻(xiàn)宣傳、推廣、登記等工作。在過去10年美國捐獻(xiàn)數(shù)量每年均在增長，截至2018年1月，已注冊(cè)捐贈(zèng)人數(shù)超過1.42 億，占全美成年人口的54%以上[24-25]。這與美國醫(yī)療衛(wèi)生部門、從事組織移植材料接收、運(yùn)輸、制造、檢測(cè)和供給的單位及從業(yè)人員的宣傳教育，以及民眾對(duì)捐獻(xiàn)的認(rèn)可有很大關(guān)系。

5 結(jié)語與展望

不同于器官移植的迫切性，組織移植旨在修復(fù)人體受損組織，引導(dǎo)組織再生，提高患者的治愈率和生活質(zhì)量，故其受關(guān)注度不及器官移植。但不可否認(rèn)的是，同種異體組織移植材料的臨床療效僅次于自體組織修復(fù)材料，且能減少自體移植患者因組織供區(qū)帶來的二次損傷，其在臨床治療上具有其他人工合成材料無可比擬的優(yōu)越性[26]。

我國于2000年首次發(fā)布了《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國國務(wù)院令第276 號(hào)），由國家藥品監(jiān)督管理局主管醫(yī)療器械注冊(cè)、生產(chǎn)、使用等方面內(nèi)容。對(duì)照醫(yī)療器械分類目錄，同種異體組織材料按第三類醫(yī)療器械進(jìn)行監(jiān)管，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)YY/T 0287-2003《醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求》建立質(zhì)量管理體系。2003—2005年陸續(xù)有4 家企業(yè)獲得了同種異體骨產(chǎn)品注冊(cè)證書。2009年12月30 日，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0513《同種異體骨修復(fù)材料》系列標(biāo)準(zhǔn)，第一部分為骨組織庫基本要求，第二部分為深低溫冷凍骨和冷凍干燥骨，第三部分為脫礦骨。分別對(duì)骨組織庫的運(yùn)行管理以及骨移植產(chǎn)品的技術(shù)指標(biāo)和檢測(cè)方法進(jìn)行了規(guī)范，旨在促進(jìn)行業(yè)健康發(fā)展，保證同種異體骨產(chǎn)品的安全性和有效性。隨著行業(yè)的持續(xù)發(fā)展，除骨之外，越來越多的其他同種異體組織修復(fù)材料也陸續(xù)被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。因此2020年對(duì)該標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，其中第一部分由“骨組織庫基本要求”改為“組織庫基本要求”，所涉及的材料也不僅限于同種異體骨，還包括軟骨、肌腱、皮膚、神經(jīng)等組織。目前，國內(nèi)從事同種異體組織生產(chǎn)的企業(yè)已近20 家，獲批上市的同種異體組織材料除了骨之外，還包括皮膚、肌腱、神經(jīng)等。

按照目前的監(jiān)管要求，同種異體組織修復(fù)材料屬于第三類最高風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別產(chǎn)品監(jiān)管，該類產(chǎn)品從研發(fā)立項(xiàng)到上市許可，需經(jīng)過漫長的檢測(cè)、臨床試驗(yàn)等過程，未能體現(xiàn)材料本身的優(yōu)越性，極大限制了其發(fā)展和使用。另一方面，國內(nèi)對(duì)于同種異體組織移植材料的監(jiān)管和國人對(duì)于組織捐獻(xiàn)的認(rèn)可還有待進(jìn)一步提高。2006年衛(wèi)生部發(fā)布了《人體器官移植技術(shù)臨床應(yīng)用管理暫行規(guī)定》，以加強(qiáng)對(duì)中國器官移植技術(shù)的管理。2007年3月21 日，國務(wù)院第171次常務(wù)會(huì)議通過了《人體器官移植條例》，其中第二條規(guī)定“在中華人民共和國境內(nèi)從事人體器官移植，適用本條例”但“從事人體細(xì)胞和角膜、骨髓等人體組織移植，不適用本條例?！边@就使得組織移植材料的捐獻(xiàn)“無法可依”。在實(shí)際運(yùn)行過程中，為了保證珍貴的組織材料能夠回饋社會(huì)，救治病患，組織移植材料亦完全參考《人體器官移植條例》進(jìn)行管理，需簽署捐獻(xiàn)書，并絕對(duì)禁止任何形式的買賣行為。

一名器官、眼睛和組織的捐獻(xiàn)者，至少可挽救或治療75 名患者[20]。為了提高珍貴組織材料的利用率，避免珍貴組織材料被焚燒和浪費(fèi)，可參考美國的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)并結(jié)合中國國情制定一些監(jiān)管措施。例如，采用“最低限度處理”標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于符合最低限度處理的同種異體組織移植材料，可以免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)和注冊(cè)申報(bào)，直接向國家藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行備案，但要求生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系應(yīng)符合ISO13485或YY/T 0287 的要求。國家藥品監(jiān)督管理局可定期對(duì)生產(chǎn)企業(yè)的供體篩選、生產(chǎn)過程、檢驗(yàn)過程等進(jìn)行抽查。對(duì)于不滿足最低限度處理標(biāo)準(zhǔn)的同種異體移植材料則應(yīng)按照器械或生物制品進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)。同時(shí)要加強(qiáng)行業(yè)自律，積極發(fā)揮行業(yè)協(xié)會(huì)的作用。中國人體健康科技促進(jìn)會(huì)于1992年11月在國家民政部登記成立，是全國性、行業(yè)性、非營利性社會(huì)組織，主要從事健康科技的研究及推廣應(yīng)用工作。協(xié)會(huì)成立有醫(yī)用組織庫中心，在全國范圍內(nèi)積極倡導(dǎo)人體醫(yī)用組織捐獻(xiàn)，引導(dǎo)會(huì)員優(yōu)化接收儲(chǔ)運(yùn)、轉(zhuǎn)化應(yīng)用等環(huán)節(jié)，服務(wù)教學(xué)培訓(xùn)、科研轉(zhuǎn)化、臨床應(yīng)用等人體健康科技需要。同時(shí)，協(xié)會(huì)也在匯集衛(wèi)生監(jiān)管部門、食品藥品監(jiān)管部門、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等制定符合中國實(shí)際的“組織庫標(biāo)準(zhǔn)”，在材料獲取、篩選、處理、保存、供給等各個(gè)階段制定科學(xué)的質(zhì)量管理規(guī)范，保障組織材料的安全性和有效性，并對(duì)協(xié)會(huì)會(huì)員建立組織庫給予幫助，對(duì)全國各地組織庫進(jìn)行認(rèn)證工作。

相信通過監(jiān)管部門、行業(yè)協(xié)會(huì)和從業(yè)單位的多方宣傳和努力，中國的組織捐獻(xiàn)和移植事業(yè)將迎來較快的發(fā)展，健康科技事業(yè)得以長足進(jìn)步，為全世界的組織移植事業(yè)帶來積極影響。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突