基于真實(shí)世界回顧性分析特發(fā)性膜性腎病中西醫(yī)臨床研究

陳 宏，遠(yuǎn) 方

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽(yáng) 110847；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110032)

特發(fā)性膜性腎病(Idiopathic membranous nephropathy，IMN)患者的自然病程差異較大，KDIGO指南提出最少需要經(jīng)過(guò)6個(gè)月的降壓和減輕蛋白尿醫(yī)治，在此期間，如果24 h尿蛋白連續(xù)超過(guò)4 g/天，或是較基線水平上升大于50%，且無(wú)下降趨勢(shì)[1]，方可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制治療。但實(shí)際臨床工作中，持續(xù)的蛋白尿、水腫、血液高凝等狀況使患者往往不會(huì)等到保守治療 6個(gè)月無(wú)效后再進(jìn)行免疫抑制治療。2009年Beck團(tuán)隊(duì)[2]發(fā)現(xiàn)腎小球足細(xì)胞上的M型磷脂酶A2受體(PLA2R)，并且在約70%的IMN患者血循環(huán)中檢測(cè)到抗 PLA2R自身抗體，為特發(fā)性膜性腎病提供了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)；也有研究表明抗PLA2R抗體滴度反映了患者體內(nèi)不同的免疫活動(dòng)水平，濃度偏低的IMN患者更易自發(fā)緩解[3]。

中醫(yī)學(xué)中無(wú)特發(fā)性膜性腎病一詞，根據(jù)其臨床表現(xiàn)歸屬于中醫(yī)“水腫”“虛勞”“尿濁”等范疇。中醫(yī)學(xué)在IMN治療方面取得了一定優(yōu)勢(shì)，多數(shù)患者會(huì)基于真實(shí)意愿提前于中醫(yī)院診療。本研究是基于真實(shí)世界觀察不同患者選擇不同的治療方案后的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

基于真實(shí)世界回顧性分析遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 2018年8月-2020年4月腎病科門診及住院部收治的IMN患者 93例，年齡在18～80歲，觀察病程6個(gè)月。所有患者都基于真實(shí)意愿與病情的非隨機(jī)選擇治療方式，中醫(yī)組、西醫(yī)組和中西醫(yī)組人數(shù)分別為34例、28例、31例。中醫(yī)組男24例，女10例，平均年齡(49.40±16.42)歲，病程1～10個(gè)月；西醫(yī)組男19例，女9例，平均年齡(48.40±16.24)歲，病程2～12個(gè)月；中西醫(yī)組男20例，女11例，平均年齡(48.46±16.64)歲，病程2～13個(gè)月。3組患者在性別、年齡、病程等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

特發(fā)性膜性腎西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《KDIGO腎小球腎炎臨床實(shí)踐指南》[4]《特發(fā)性膜性腎病研究進(jìn)展》[5]《腎臟病學(xué)》[6]。(1)臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿(24-UTP)在4～ g/天，血漿白蛋白(ALB)小于30 g/L，水腫、高脂血癥、腎小球?yàn)V過(guò)率正常，可伴少量鏡下血尿，其中大量蛋白尿和低蛋白血癥為診斷的必備條件；(2)部分患者合并高血壓；(3)血抗磷脂酶A2受體抗體(PLA2R-Ab)陽(yáng)性。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]水腫病氣虛血瘀型：以周身水腫，或眼瞼、足跗浮腫，尿中泡沫增多為主癥，易感冒，大便溏，腰膝酸軟，肢體寒冷，口干咽燥，五心煩熱，肢體困重，口苦口黏，面色黧黑或晦暗為次癥，舌質(zhì)暗，脈沉。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合西醫(yī)IMN診斷標(biāo)準(zhǔn)；不符合中醫(yī)辨證屬氣虛血瘀型患者；干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、未分類結(jié)締組織病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾??；乙、丙型病毒性肝炎等感染；甲狀腺腺瘤、甲狀腺癌、消化道腫瘤、縱膈腫瘤等；汞中毒、其他藥物中毒等；妊娠期、哺乳期婦女；神志不清、癡呆等嚴(yán)重精神系統(tǒng)疾病者。

1.4 治療方法

基礎(chǔ)治療：囑3組患者適當(dāng)休息，低鹽低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，每日監(jiān)測(cè)體重、進(jìn)水量、尿量，應(yīng)用鈣離子拮抗劑(CCB)類降壓藥降血壓，消腫應(yīng)用呋塞米利尿劑，血脂高予常規(guī)降脂治療，抗凝應(yīng)用利伐沙班抗凝藥對(duì)應(yīng)治療。西醫(yī)組晨起頓服潑尼松1 mg/(kg·d)，最大劑量為60 mg/d，取效后在門診醫(yī)師指導(dǎo)下規(guī)范減量，環(huán)磷酰胺每月1次靜點(diǎn)(分別于前后兩天0.6 g、0.4 g靜滴，共1 g，連續(xù)治療6個(gè)月)。中醫(yī)組予益氣活血方補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減用藥，處方：黃芪30 g、當(dāng)歸25 g、赤芍10 g、川芎20 g、桃仁10 g、紅花10 g、茯苓20 g、澤瀉15 g、熟地20 g、牛膝15 g、紅曲1袋。隨證加減：腰酸痛加續(xù)斷、杜仲；水腫重者加入冬瓜皮、大腹皮；咽部疼痛加入連翹、牛蒡子；血尿加入白茅根；若偏于脾腎陽(yáng)虛衰，則可加附子、肉桂、干姜等以溫陽(yáng)化氣以利水濕；若偏于肺脾氣虛可加入防風(fēng)、薏苡仁以加強(qiáng)補(bǔ)益肺脾；若偏于氣陰兩虛，則可加白芍、知母等以滋陰清熱；若患者瘀血內(nèi)阻重，則可添加用水蛭、三七粉以活血化瘀；若患者濕熱內(nèi)阻，則可添加豆蔻、土茯苓以清熱利濕。每日1劑，水煎服，讓患者分2次分別在早飯前、晚飯后服用。如果既往有胃部不適者，可以選擇在飯后服用。中西醫(yī)組同時(shí)進(jìn)行西藥組和中藥組治療，方法同上。

1.5 觀察指標(biāo)

中醫(yī)證候積分：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中水腫病(特發(fā)性膜性腎病)中醫(yī)診療方案2018年版，以面浮肢腫、泡沫尿、乏力、易感冒、大便溏、腰膝酸軟、肢體寒冷、口干咽燥，五心煩熱、肢體困重、口苦口黏、面色黧黑或晦暗，按無(wú)、輕、中、重四個(gè)等級(jí)分別計(jì)0分、2分、4分、6分。

生化指標(biāo)評(píng)價(jià)：比較前后6個(gè)月的24 h蛋白尿(24-UTP)、白蛋白(ALB)、膽固醇(CHOL)、甘油三脂(TG)、凝血功能、抗PLA2R-Ab滴度。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

3組治療后證候積分較治療前均有所下降(P<0.05)；治療后中醫(yī)組、中西醫(yī)組分別與西醫(yī)組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后的中醫(yī)組和中西醫(yī)組進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 分)

2.2 生化指標(biāo)

治療后3組患者血清白蛋白(ALB)均有所升高(P<0.05)，且中西醫(yī)組和西醫(yī)組血清白蛋白上升優(yōu)于中醫(yī)組(P<0.05)；24 h蛋白定量均有所下降(P<0.05)，且中西醫(yī)和西醫(yī)組優(yōu)于中醫(yī)組(P<0.05)；治療后西醫(yī)組膽固醇和甘油三酯與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，中醫(yī)組和中西醫(yī)組的TG優(yōu)于西醫(yī)組(P<0.05)，中醫(yī)組和中西醫(yī)組膽固醇優(yōu)于西醫(yī)組(P<0.05))。見(jiàn)表2。

表2 3組患者治療前后生化指標(biāo)比較

2.3 3組患者治療前后凝血功能比較

3組患者治療后凝血酶時(shí)間(TT)和凝血酶原時(shí)間(PT)有所上升(P<0.05)，且中西醫(yī)組優(yōu)于其他兩組(P<0.05)；治療后D-二聚體(D-dimer)和纖維蛋白原(FIB)較治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，D-二聚體(D-dimer)方面，中西醫(yī)組優(yōu)于中醫(yī)組和西醫(yī)組(P<0.05)；纖維蛋白原(FIB)方面，中西醫(yī)組和中醫(yī)組優(yōu)于西醫(yī)組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組患者治療前后凝血功能比較

2.4 3組患者治療前后抗PLA2R-Ab滴度比較

治療后3組患者血清抗PLA2R-Ab滴度水平下降(P<0.05)，且中西醫(yī)組優(yōu)于西醫(yī)組和中醫(yī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 3組患者治療前后抗PLA2R-Ab滴度比較

2.5 不良反應(yīng)

治療期間，中醫(yī)組出現(xiàn)惡心、腹瀉等消化道癥狀1例，西醫(yī)組出現(xiàn)白細(xì)胞減少2例，中西醫(yī)組出現(xiàn)肝酶異常1例，經(jīng)對(duì)癥治療，均恢復(fù)正常，未影響治療。

3 討論

IMN為一種特異性自身免疫疾病，由循環(huán)中抗 PLA2R-Ab與腎小球足細(xì)胞 PLA2R結(jié)合后形成免疫復(fù)合物，沉積于上皮細(xì)胞，激活補(bǔ)體，從而導(dǎo)致足細(xì)胞損傷。古籍云：“氣為血之帥，血為氣之母，氣行則血行，氣虛則血滯”；《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰：“氣血不和，百病乃變化而生?！睔鉄o(wú)形而動(dòng)，血有形而靜。氣虛則無(wú)法推動(dòng)血液到達(dá)身體需要的部位，導(dǎo)致本該被推動(dòng)和氣化的物質(zhì)堆積于體內(nèi)，形成瘀血，而瘀血形成后又作為病因阻礙氣化，氣血不和，引發(fā)疾病，此病因病機(jī)氣虛血瘀與IMN的發(fā)病機(jī)制頗為相似。從2009年起，針對(duì)無(wú)法進(jìn)行腎活檢的患者，化驗(yàn)抗PLA2R-Ab滴度成為了一種趨勢(shì)，其敏感度為70%，特異性為100%。抗體陽(yáng)性不僅可以區(qū)別原發(fā)性、繼發(fā)性膜性腎病，同時(shí)抗體水平與疾病轉(zhuǎn)歸和預(yù)后以及尿蛋白水平有極大關(guān)系[8]，抗體滴度持續(xù)下降提示預(yù)后良好[9]。本研究中，在降低尿蛋白定量方面，中西醫(yī)組和西醫(yī)組優(yōu)于中醫(yī)組(P<0.05)，而在降PLA2R-Ab滴度中，中西醫(yī)組和中醫(yī)組優(yōu)于西醫(yī)組，表明補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減可以輔助降低其滴度。且現(xiàn)代藥理研究表明黃芪具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，可以保護(hù)腎小球基底膜的電荷屏障和機(jī)械屏障，也可以降低蛋白尿、減輕腎小球內(nèi)壓[10]；當(dāng)歸具有改善毛細(xì)血管通透性，增加血流量，改善雙腎微循環(huán)等作用，且有助于免疫復(fù)合物的清除和病變組織的修復(fù)[11]。川芎能直接清除自由基，從而起到減輕免疫復(fù)合物的沉積、減少尿蛋白的作用[12]，芡實(shí)可以降低蛋白尿[13]。故考慮血PLA2R-Ab滴度和尿蛋白下降與補(bǔ)陽(yáng)還五湯有關(guān)系。

特發(fā)性膜性腎病(IMN)為難治性腎病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，常表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、高血脂和不同程度的高凝狀態(tài)。高凝狀態(tài)不僅導(dǎo)致血栓塞性疾病的發(fā)生，還加速腎小球內(nèi)微循環(huán)障礙，促進(jìn)腎硬化和腎間質(zhì)纖維化，引發(fā)血栓發(fā)生率高達(dá)36%[14]，臨床治療較為困難。中醫(yī)學(xué)四診合參，辨其病因病機(jī)為氣虛血瘀。臟腑氣虛為本：肺虛衛(wèi)外不固，易感外邪，又因外感致病情反復(fù)，加重病情；脾虛統(tǒng)攝無(wú)權(quán)，腎虛固攝作用減弱、失其閉藏，致精微物質(zhì)流失，表現(xiàn)為泡沫尿；肺脾腎虧虛，患者疲乏無(wú)力，水液代謝失常，出現(xiàn)水腫。血液瘀阻為標(biāo)：從微觀角度來(lái)看，免疫復(fù)合物的形成、高凝狀態(tài)、高血脂都是血瘀的表現(xiàn)，血瘀影響水的運(yùn)行，如《金匱要略》中說(shuō)“血不利則為水”，血液瘀阻，進(jìn)而影響津液運(yùn)行，泛溢肌膚也可引發(fā)水腫。正虛邪實(shí)，相互錯(cuò)雜，也互為因果致本病病情遷延，經(jīng)久難愈。治療上當(dāng)以益氣活血為主，補(bǔ)陽(yáng)還五湯為氣虛血瘀代表方，出自清代醫(yī)家王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》，君藥黃芪，補(bǔ)氣固表，使氣旺血行，瘀去絡(luò)通。《珍珠囊》載“黃芪甘溫純陽(yáng)，其用有五；補(bǔ)諸虛不足，一也；益元?dú)猓病背妓幃?dāng)歸長(zhǎng)于活血，同時(shí)養(yǎng)血，具有化瘀而不傷血之功效。佐藥赤芍、川芎、桃仁、紅花助當(dāng)歸活血祛瘀，川芎有“血中之氣藥”之稱，行結(jié)滯而破瘀澀；地龍通行經(jīng)絡(luò)，破死血；茯苓、澤瀉善決水竇，以瀉土濕；牛膝善走，引諸藥下行；芡實(shí)補(bǔ)中兼益腎固精；紅曲入營(yíng)而破血，活血和血?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪還能降低血脂、減少血栓形成、改善 IMN患者的高凝狀態(tài)[15-16]。川芎有效成分主要是川芎嗪，其可降低血液黏稠度、抗血栓形成[17]，紅曲可以降低膽固醇[18]。綜合以上分析，益氣活血補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減有助于降低血脂和改善凝血狀態(tài)。

本研究的不足之處：一、真實(shí)世界研究應(yīng)該基于大樣本量數(shù)據(jù)，而本次臨床研究樣本量較小；二、本實(shí)驗(yàn)研究的時(shí)間過(guò)短，沒(méi)有再進(jìn)一步追蹤研究；三、限制了對(duì)一部分影響因素的分層分析，結(jié)果可能有偏頗；進(jìn)一步的臨床研究有待采用多種數(shù)據(jù)挖掘方法，形成更為優(yōu)化的中醫(yī)臨床循證數(shù)據(jù)。

綜上所述，補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減可以輔助西醫(yī)診療，改善IMN患者臨床療效，中西醫(yī)結(jié)合治療效果更好。