早發(fā)型與晚發(fā)型卵巢過度刺激綜合征的臨床、實驗室特點

陳宇鋒 徐嘉聆 陳慧慧 吳燕虹 付養(yǎng)華 趙軍招

卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)是一種嚴重的醫(yī)源性并發(fā)癥。常表現(xiàn)為呼吸困難、腹脹等胃腸道癥狀，嚴重者甚至出現(xiàn)心肺功能障礙、肝腎衰竭和靜脈血栓[1]。中、重度OHSS發(fā)生率為3%～8%，嚴重威脅患者的生命安全[2]。早發(fā)型OHSS定義為人絨毛膜促性腺激素(HCG)給藥后9天以內出現(xiàn)癥狀，晚發(fā)型OHSS定義為HCG給藥后第10天首次出現(xiàn)癥狀[3]。本研究通過回顧性分析在溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院生殖中心接受卵泡期超長方案治療后發(fā)生中、重度OHSS的74例住院病例，探討兩種OHSS臨床與實驗室特征，為不同類型OHSS的預測與治療提供指導。

對象與方法

1.研究對象:本研究收集了2017年1月1日～2019年10月1日在溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院生殖中心接受卵泡期超長方案促排卵治療后因發(fā)生OHSS而住院的72例患者的基本情況。將患者根據(jù)OHSS發(fā)生的時間不同分為早發(fā)組(n=41)與晚發(fā)組(n=31)。排除標準：①患有其他內分泌疾病，如糖尿病、高泌乳素血癥或先天性腎上腺增生；②患有支氣管哮喘、高血壓或出血性疾病。

2.研究方法：(1)輔助生殖治療方法：患者采用卵泡期超長方案行促排卵治療[4]。HCG注射后36～38h后在陰道超聲引導下行取卵術，然后進行常規(guī)體外受精(IVF)或單精子胞質內注射(ICSI)，在取卵后3～5天選取1～2個優(yōu)質胚胎進行移植。早期胚胎(早胚)是指受精后第2天(d2)、第3天(d3)或第4天(d4)卵裂形成的胚胎，優(yōu)質早胚與優(yōu)質囊胚(d5)均為優(yōu)質胚胎[5]。胚胎移植后14天患者檢測血清β-HCG，陽性者胚胎移植后4周行陰道超聲確診妊娠。(2)入院后治療方案：入院后監(jiān)測患者臨床癥狀、體重、血常規(guī)、B超監(jiān)測腹腔積液、胸腔積液變化和雙側卵巢大小。治療上采用對癥治療原則，根據(jù)需要應用白蛋白擴容利尿，必要時行胸腔穿刺、腹腔穿刺。出院標準：①患者無腹痛、腹脹、胸悶氣促等不適；②B超提示胸、腹腔積液減少或無進展；③血常規(guī)、白蛋白水平正常。

3.觀察指標：(1)比較兩組間患者的輔助生殖情況：包括患者的一般情況(年齡、不孕類型、不孕年限、促排周期數(shù)、既往OHSS史、PCOS、BMI、基礎性激素水平、AFC)、用藥方案(Gn天數(shù)、Gn量)、HCG日一般情況(直徑>10mm卵泡數(shù)量、內膜厚度、血清激素水平、HCG用量)、獲卵數(shù)、成熟卵數(shù)、正常受精數(shù)以及妊娠情況。(2)比較兩組患者入院時的情況：包括患者的一般情況(BMI、HCG注射后發(fā)病時間)、入院當天血常規(guī)情況、雙側卵巢面積以及具體癥狀。血常規(guī)情況包括紅細胞計數(shù)(RBC)、白細胞計數(shù)(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血細胞比容(HCT)、淋巴細胞計數(shù)、嗜中性粒細胞計數(shù)。卵巢大?。和ㄟ^陰道超聲檢查，分別測量兩側卵巢最大矢狀面的兩條垂直徑線:長徑和寬(短)徑。卵巢面積：按照橢圓面積公式面積=長徑×短徑×π/4計算卵巢面積[6]。(3)比較兩組患者治療情況：包括是否行胸腔穿刺、腹腔穿刺、白蛋白用量、住院天數(shù)。比較兩組患者出院時情況，包括出院時體重、血常規(guī)情況以及雙側卵巢面積。

結 果

1.兩組患者輔助生殖情況的比較：所有患者均無既往OHSS史。早發(fā)組PCOS比例、AFC、Gn使用天數(shù)、HCG日>10mm的卵泡數(shù)、E2值均高于晚發(fā)組(P<0.05)。早發(fā)組HCG用量低于晚發(fā)組(P<0.05)。與晚發(fā)組比較，早發(fā)組獲卵數(shù)、成熟卵數(shù)、正常受精數(shù)、卵裂數(shù)、優(yōu)質胚胎數(shù)較高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其余指標兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表1。早發(fā)組僅1例患者移植2個早胚(d3)，未妊娠。晚發(fā)組15例患者移植2個胚胎，16例患者移植1個胚胎，16例移植早胚(9例移植d3,7例移植d4)，15例移植囊胚(d5)，31例患者均妊娠。

表1 早發(fā)組與晚發(fā)組患者輔助生殖情況比較

2.早發(fā)組與晚發(fā)組患者入院資料比較：72例患者表現(xiàn)的臨床癥狀主要為腹脹、腹痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱、呼吸困難和頭暈。有患者只表現(xiàn)出其中1種癥狀，另有患者同時出現(xiàn)幾種癥狀，其中腹脹66例(91.67%)，腹腔積液67例(93.06%)，胸腔積液24例(33.33%)。但早發(fā)組HCT、Hb均低于晚發(fā)組(P<0.05)。早發(fā)組左右卵巢面積均>晚發(fā)組(P<0.05)。與晚發(fā)組比較，早發(fā)組患者多見腹痛癥狀，而胸腔積液癥狀則較少見(P<0.05)。此外，晚發(fā)組中移植單胚胎和雙胚胎患者癥狀進行比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。但晚發(fā)組移植囊胚比早胚更易發(fā)生胸腔積液(P=0.049)。其余指標兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 早發(fā)組與晚發(fā)組患者入院情況

3.兩組患者出院情況比較：所有72例患者在經(jīng)過治療后均癥狀緩解后出院。1例三胎患者減胎至雙胎后癥狀緩解，1例妊娠患者行人工流產(chǎn)術后癥狀迅速緩解。住院時，早發(fā)組白蛋白治療用量顯著低于晚發(fā)組(P<0.05)，進行腹腔穿刺和胸腔穿刺的患者比例，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但晚發(fā)組進行腹腔穿刺和胸腔穿刺的患者比例均高于早發(fā)組。早發(fā)組平均住院時間短于晚發(fā)組(P<0.05)。出院當天早發(fā)組患者WBC、中性粒細胞計數(shù)低于晚發(fā)組患者(P<0.05)。其余指標兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表3。

表3 早發(fā)組與晚發(fā)組患者出院情況

4.兩組患者治療效果比較：經(jīng)過治療后，出院時兩組患者的中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞/中性粒細胞、RBC、WBC、Hb、HCT均低于入院時數(shù)值(P<0.05)。出院時早發(fā)組淋巴細胞計數(shù)、雙側卵巢面積均小于入院時(P<0.05，其中1例患者進行了右側卵巢切除術)，但這兩項指標在晚發(fā)組中入院前后比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表4。

表4 早發(fā)組與晚發(fā)組患者治療效果比較

討 論

目前OHSS治療以對癥治療為主，雖在人工流產(chǎn)或減胎后癥狀能迅速緩解，但這對于難以自然受孕而進行輔助生殖治療的女性而言顯然是難以接受的。因此，對OHSS的發(fā)生與類型預測是有必要的。當前研究對于發(fā)生早發(fā)型或晚發(fā)型OHSS的預測指標尚無定論。本研究對早發(fā)型OHSS與晚發(fā)型OHSS的臨床與實驗室特點進行分析。

E2是預測OHSS的重要指標。任昀等[7]研究認為，對于未移植患者HCG日E2水平>16763pmol/L時，早發(fā)型重度OHSS發(fā)生率明顯上升；移植后患者HCG日E2水平>11429pmol/L時晚發(fā)型重度OHSS發(fā)生率顯著上升。本研究結果顯示，早發(fā)組HCG日E2水平顯著高于晚發(fā)組，這與已有研究結果相一致[8，9]。AFC可以體現(xiàn)卵巢基礎狀態(tài)以及反應性。任昀等[7]研究認為,AFC對早發(fā)型以及晚發(fā)型OHSS發(fā)生率的預測敏感度與特異性均高于60%。PCOS患者往往AFC較多，卵巢反應性高。本研究早發(fā)組中有51.22%PCOS患者，而晚發(fā)組中僅占25.81%，提示對于PCOS患者應更關注預防早發(fā)型OHSS的發(fā)生。對于這些卵巢反應性較高的患者，降低HCG扳機劑量、新鮮單囊胚移植、取消新鮮周期全胚冷凍等均可以有效降低OHSS發(fā)生率[10，11]。獲卵數(shù)也與OHSS的發(fā)生密切相關，未移植患者獲卵數(shù)>21個/周期時早發(fā)型重度OHSS發(fā)生率上升，移植患者獲卵數(shù)>13個/周期時，晚發(fā)型重度OHSS發(fā)生率上升[7]。本研究中早發(fā)組平均獲卵數(shù)23.498.78個，顯著多于晚發(fā)組的13.903.93個，與上述研究報道一致。

本研究中早發(fā)組OHSS多以腹痛為首發(fā)癥狀，晚發(fā)組患者更多表現(xiàn)為胸腔積液。早發(fā)組的腹痛大多發(fā)生于取卵術后4～5天內，這可能由取卵引起，但也需注意是否是出現(xiàn)了早發(fā)型OHSS的首發(fā)癥狀。晚發(fā)組OHSS大部分發(fā)生于胚胎移植術后，隨著胚胎著床妊娠，大量內源性的HCG迅速加重OHSS，引起胸、腹腔積液等癥狀。本研究中所有胸腔積液患者均伴有腹腔積液，但也文獻報道在一些嚴重病例中會出現(xiàn)孤立性胸腔積液[12，13]。因此，無論晚發(fā)型OHSS是否存在腹腔積液，均需密切觀察患者胸腔積液情況，早發(fā)現(xiàn)、早處理，預防癥狀加重。

很少有研究涉及OHSS的發(fā)生后管理。早發(fā)組7.32%的患者行腹腔穿刺引流；晚發(fā)組25.81%的患者行腹腔穿刺引流，另有6.45%的患者行胸腔穿刺引流術，穿刺比例均大于早發(fā)組。在及時治療的情況下，大部分患者不需要進行有創(chuàng)穿刺引流術，可見早發(fā)現(xiàn)、早治療的重要性。再之，晚發(fā)組住院時間比早發(fā)組長，可能是由于不同的出院標準。早發(fā)組患者均未妊娠，在癥狀得到控制后即可出院。而對妊娠的晚發(fā)組而言，其住院應延長到癥狀緩解且胎兒情況穩(wěn)定。本研究尚存不足之處，這是一項回顧性研究，納入樣本量有限，未來仍需要開展多中心、大樣本量的前瞻性隨機對照研究。

綜上所述，對于行輔助生殖技術的PCOS患者、AFC多、HCG日E2值較高、獲卵數(shù)較高的患者，HCG用藥9天內緊密隨訪其有無早發(fā)型OHSS癥狀，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。同時，通過減少HCG扳機劑量、行單囊胚移植或冷凍胚胎移植降低早發(fā)型OHSS發(fā)生的可能性。在OHSS患者治療過程中，根據(jù)OHSS類型警惕相應癥狀出現(xiàn)的可能性。在癥狀發(fā)生前預防發(fā)生或早期處理，也可避免部分患者因耐受度較好，未及時向醫(yī)生報告癥狀而造成的治療耽誤與病情加重。對于晚發(fā)型OHSS患者需密切觀察胸腔積液的發(fā)生，盡早治療，從而減輕患者的痛苦和經(jīng)濟壓力。